Une étude identifie un déficit plasmatique en carnitine libre chez les femmes atteintes d'aMCI et de MA précoce, mettant en évidence le métabolisme mitochondrial comme cible des traitements préventifs individualisés.
Étude: Différences entre les sexes dans les taux de carnitine libre mitochondriale chez les sujets à risque et atteints de la maladie d'Alzheimer dans deux cohortes d'études indépendantes. Crédit d’image : Doitforfun/Shutterstock.com
Dans une étude récente publiée dans Psychiatrie Moléculaire, un groupe de chercheurs a exploré les modifications des marqueurs mitochondriaux spécifiques au sexe dans le plasma liées au dysfonctionnement cognitif précoce et à la maladie d'Alzheimer (MA), guidant ainsi des stratégies de prévention personnalisées.
Sommaire
Arrière-plan
La MA a une incidence deux fois plus élevée chez les femmes, avec un déficit cognitif léger amnésique (aMCI) précédant souvent son apparition. Les premiers processus biologiques sous-jacents à l’aMCI et à la MA restent mal compris, ce qui empêche le développement de diagnostics et de traitements efficaces.
Le métabolisme mitochondrial, en particulier l'acétyl-L-carnitine (LAC), joue un rôle crucial dans la plasticité cérébrale, les différences entre les sexes dans l'utilisation des acides gras influençant ses voies. Le déficit en LAC a été associé au déclin cognitif dans les études précliniques et cliniques.
Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour clarifier les mécanismes mitochondriaux spécifiques au sexe et développer des biomarqueurs plasmatiques non invasifs pour cibler le dysfonctionnement cognitif précoce et ralentir la progression de la MA.
À propos de l'étude
Des échantillons désidentifiés provenant d'efforts de recrutement antérieurs et de la cohorte du Centre de recherche sur la maladie d'Alzheimer d'Irvine de l'Université de Californie (UCI ADRC) ont été utilisés pour étudier les différences entre les sexes dans les voies mitochondriales et leurs associations avec les biomarqueurs du liquide céphalo-rachidien (LCR).
L'étude a suivi les normes éthiques internationales, avec les approbations de l'Institut Nathan Kline pour la recherche psychiatrique, de l'Université Rockefeller et de l'Institut D'Or de recherche et d'éducation au Brésil. Les données anonymisées garantissaient la confidentialité des participants.
Les niveaux de LAC et de carnitine libre ont été mesurés dans le plasma à l'aide d'une spectrométrie de masse en tandem par chromatographie liquide ultra-performante (UPLC-MS/MS) avec des étalons internes marqués isotopiquement.
Les échantillons ont été traités uniformément et les enquêteurs ne connaissaient pas les affectations de groupe.
Au total, 125 participants de deux cohortes ont été inclus, comprenant des témoins sains sur le plan cognitif et des individus atteints de MA, de démence à corps de Lewy (LBD) ou d'aMCI.
Les participants ont subi des évaluations cliniques et neuropsychologiques, notamment des tests cognitifs et des évaluations diagnostiques. Les biomarqueurs du LCR tels que l'amyloïde bêta 42 (Aβ42), l'Aβ40, le rapport Aβ42/40 et la tau totale (t-Tau) ont été mesurés à l'aide de tests immuno-enzymatiques.
Les analyses statistiques ont évalué les différences démographiques, les niveaux de carnitine libre spécifiques au sexe et les associations avec le dysfonctionnement cognitif et les biomarqueurs du LCR. Les analyses des caractéristiques de fonctionnement du récepteur (ROC) ont évalué la précision diagnostique des marqueurs du plasma et du LCR, fournissant ainsi un aperçu des voies mitochondriales en tant que cibles diagnostiques et thérapeutiques.
Résultats de l'étude
Dans la cohorte primaire, les sujets présentant une déficience cognitive (CI) présentaient des taux d'Aβ42 plus faibles dans le LCR, une diminution du rapport Aβ42/40 et une augmentation des taux de t-Tau par rapport aux témoins sains sur le plan cognitif (cHC). Ces résultats s’alignent sur les biomarqueurs établis de la MA.
Les niveaux plasmatiques de LAC et de carnitine libre ont été mesurés par UPLC-MS/MS. Les femmes atteintes d'IC, y compris aMCI, AD ou LBD, présentaient des taux de carnitine libre significativement inférieurs à ceux des femmes cHC, alors qu'aucune différence de ce type n'était observée chez les hommes.
Cette relation spécifique au sexe a été maintenue après ajustement en fonction de l'âge, de l'éducation et d'autres variables cliniques. De plus, chez les femmes atteintes d'IC, les taux de carnitine libre étaient fortement corrélés à la gravité du dysfonctionnement cognitif, comme l'évaluaient le Mini-Mental State Examination (MMSE) et l'échelle de mémoire Wechsler (WMS-IV). Aucune corrélation de ce type n’a été trouvée chez les hommes.
Une diminution progressive des niveaux de carnitine libre a été observée chez les femmes des niveaux cHC, aMCI et AD ou LBD, les niveaux les plus bas étant observés chez celles présentant les troubles cognitifs les plus graves.
Les niveaux de LAC, en revanche, ont montré une diminution de la MA indépendante du sexe par rapport au cHC, avec des niveaux intermédiaires d'aMCI. Ces résultats étaient cohérents après contrôle de l’indice de masse corporelle, des symptômes dépressifs et de l’âge.
Dans la cohorte de réplication de l'UCI ADRC, les résultats d'un déficit en carnitine libre spécifique au sexe ont été validés. Les femmes atteintes d'IC ont montré une relation inverse significative entre les niveaux de carnitine libre et la gravité des troubles cognitifs, telle que mesurée par la somme des cases d'évaluation de la démence clinique (CDR-SB). Cette relation a persisté après ajustement pour tenir compte des facteurs démographiques et cliniques, notamment le recours à l’hormonothérapie.
Des analyses informatiques ont démontré que les taux plasmatiques de carnitine libre et de LAC étaient aussi précis que les marqueurs du LCR (Aβ42 et t-Tau) pour distinguer l'état de la maladie.
Un modèle combiné intégrant des marqueurs plasmatiques et CSF a fourni une précision diagnostique supérieure pour différencier les cHC, aMCI, AD et LBD. Ces résultats mettent en évidence le potentiel des marqueurs mitochondriaux plasmatiques en tant qu'outils non invasifs pour identifier les troubles cognitifs et soutiennent des recherches plus approfondies sur les mécanismes spécifiques au sexe sous-jacents à la MA.
Conclusions
Pour résumer, cette étude révèle une diminution spécifique au sexe des taux de carnitine libre chez les femmes, mais pas chez les hommes, souffrant de troubles cognitifs ou de démence précoce, en corrélation avec la gravité du dysfonctionnement cognitif, une accumulation plus élevée d'Aβ et des taux de tau élevés.
La carnitine libre plasmatique et le LAC étaient aussi précis que les biomarqueurs du LCR pour la classification des maladies. Les femmes ont présenté une baisse progressive des niveaux de carnitine libre chez les témoins sains, l'aMCI et l'AD/LBD, suggérant un dysfonctionnement mitochondrial accru.
