Les scientifiques de l'hôpital de recherche pour enfants St. Jude ont utilisé des techniques d'imagerie fluorescente pour suivre la séquence d'événements moléculaires qui déclenchent la migration des neurones en développement, impliquant un circuit complexe de signaux dans le processus. Les résultats, qui mettent en lumière les processus qui assurent le bon développement du cervelet, ont été publiés aujourd'hui dans Communication naturelle.
Les neurones se développent dans une région du cerveau appelée zone germinale, mais pour remplir leurs fonctions, ils doivent se déplacer vers d’autres parties du cerveau où ils sont nécessaires pour former des circuits. La série de signaux leur indiquant de partir n’a pas été entièrement comprise, mais David Solecki, PhD, Département de neurobiologie du développement de St. Jude, était bien placé pour comprendre comment ces signaux se rejoignent pour relancer la migration des neurones.
Dans le passé, les gens ont examiné d’importants composants du cytosquelette et des signaux extrinsèques provenant de l’extérieur de la cellule, qui indiquent aux neurones quand et où aller. Mais le principal défi consiste à déterminer comment ils sont intégrés. Comment de multiples voies biologiques se rejoignent-elles pour orchestrer cet événement de sortie de la zone germinale ? »
David Solecki, PhD, Département St. Jude de neurobiologie du développement
Les résultats ont révélé que l'antagonisme entre la molécule de guidage Netrin-1 « poussant » les neurones développés hors de la zone germinale et l'ubiquitine ligase Siah2 « attirant » les cellules non développées vers la zone germinale en est responsable. Ce « circuit de détection de coïncidence » jusqu’alors méconnu souligne que l’interaction de ces voies opposées garantit une migration neuronale appropriée.
Le push-and-pull régule la migration des neurones
Solecki a utilisé la microscopie à super-résolution pour révéler le fonctionnement de ce circuit à deux interrupteurs. Les chercheurs ont d’abord remarqué que les neurones différenciés semblaient s’éloigner de Netrin-1 dans la zone germinale. Cette protéine est détectée et repoussée par le récepteur transmembranaire Dcc.
« La nétrine-1 est sécrétée par les cellules progénitrices et dit aux cellules nouvellement différenciées : 'Vous devez vous éloigner de nous' », a expliqué Solecki. « Les cellules différenciées sont essentiellement repoussées par leur précédente cohorte de neurones immatures. »
Un examen plus approfondi des bases de la détection des coïncidences a révélé un circuit entre la signalisation Netrin-1 – Dcc et deux autres protéines, Pard3 et JamC. Ceux-ci donnent des indices de regroupement et d’adhésion Dcc sur les sites essentiels à la migration. Pard3 favorise le mouvement et la localisation des récepteurs Dcc, tandis que JamC les ancre sur les sites d'adhésion, permettant une intégration efficace des signaux de polarité et d'adhésion. Ce complexe équilibre l’adhésion et la signalisation de guidage pour réguler le moment et la direction de la migration neuronale.
Ce signal « push » est équilibré par un signal « pull », piloté par l'ubiquitine ligase, Siah2. Les ligases d'ubiquitine facilitent le recyclage des protéines défuntes. Siah2 est l'ubiquitine ligase attribuée à Dcc et Pard3. Les chercheurs ont démontré que Siah2 empêche la migration prématurée des neurones non développés de la zone germinale en dégradant Dcc, le capteur Netrin-1, et Pard3, qui régule le mouvement Dcc et JamC. Cette dégradation contrôle précisément l’interaction des signaux d’adhésion et de guidage au sein du circuit de détection de coïncidence.
Les résultats ont fourni un aperçu unique de la manière dont ce système collectif forme un circuit de détection de coïncidence, dans lequel le contact cellule-cellule et les entrées de détection Netrin-1 doivent fonctionner pour que la sortie correcte soit visible. « Avec d'autres techniques telles que le séquençage unicellulaire, vous examinez les gènes derrière les systèmes, mais en fin de compte, la biologie cellulaire est quelque chose que vous devez comprendre », a déclaré Solecki. « Et c'est sur cela que portait ce travail : l'interaction complexe des molécules. »
Auteurs et financement
Le premier auteur de l'étude est Christophe Laumonnerie, St. Jude. Les autres auteurs de l'étude sont Tommy Lewis Jr., de l'Oklahoma Medical Research Foundation ; et Maleelo Shamambo, Daniel Stabley, Niraj Trivedi et Danielle Howell, St. Jude.
L'étude a été financée par des subventions de l'Institut national des troubles neurologiques (NINDS) et de l'American Lebanon Republican Associated Charities (ALSAC), l'organisation de collecte de fonds et de sensibilisation de St. Jude.
