Les microbes intestinaux bénéfiques et le corps travaillent ensemble pour affiner le métabolisme des graisses et les niveaux de cholestérol, selon une nouvelle étude préclinique menée par des chercheurs de Weill Cornell Medicine et de l'Institut Boyce Thompson du campus d'Ithaca de l'Université Cornell.
Le corps humain a co-évolué avec les microbes bénéfiques qui vivent dans l’intestin (appelés microbiote), ce qui a donné lieu à des relations mutuellement favorables qui facilitent la digestion des aliments et l’absorption des nutriments essentiels nécessaires à la survie de l’hôte et des microbes intestinaux. Un aspect central de ces relations est la production de molécules bioactives qui favorisent la dégradation des aliments, permettant ainsi l'absorption des nutriments par l'hôte. L'un des groupes les plus importants de ces molécules est appelé acide biliaire (également appelé « bile ») qui sont produits à partir du cholestérol dans le foie, puis délivrés à l'intestin où ils favorisent la digestion des graisses.
Les scientifiques savent depuis un certain temps que les bactéries intestinales modifient les acides biliaires sous une forme qui stimule un récepteur appelé FXR, qui réduit la production de bile. La nouvelle étude, publiée le 8 janvier dans Nature, révèle qu'une enzyme produite par les cellules intestinales convertit les acides biliaires en une forme différente qui a l'effet inverse. Cette forme modifiée, appelée acide biliaire-méthylcystéamine (BA-MCY), inhibe le FXR pour favoriser la production de bile et aider à stimuler le métabolisme des graisses.
« Notre étude révèle qu'il existe un dialogue entre les microbes intestinaux et le corps, qui est vital pour réguler la production d'acide biliaire », a déclaré l'auteur co-correspondant, le Dr David Artis, directeur de l'Institut Jill Roberts pour la recherche sur les maladies inflammatoires de l'intestin et du Friedman Center for Nutrition and Inflammation et professeur Michael Kors en immunologie à Weill Cornell Medicine.
Les acides biliaires aident le système digestif à décomposer les graisses sous des formes que le corps peut absorber et utiliser. « Mais il est désormais clair que les acides biliaires sont plus que de simples aides digestives ; ils agissent comme des molécules de signalisation, régulant les niveaux de cholestérol, le métabolisme des graisses, et bien plus encore », a déclaré l'auteur co-correspondant, le Dr Frank Schroeder, professeur à l'Université Boyce Thompson. Institute et professeur au Département de chimie et de biologie chimique du Collège des arts et des sciences de l'Université Cornell. « Ils font tout cela en se liant au FXR, qui agit comme un feu de signalisation, contrôlant le métabolisme du cholestérol et la production d'acide biliaire pour éviter une accumulation excessive. »
Aujourd'hui, la collaboration inter-campus entre les laboratoires du Dr Schroeder et du Dr Artis a révélé le rôle du corps hôte dans ce processus biologique fondamental. L'étude a été codirigée par le Dr Tae Hyung Won, ancien associé postdoctoral dans le laboratoire du Dr Schroeder et maintenant professeur adjoint à l'Université Cha en Corée ; le Dr Christopher Parkhurst, professeur de médecine à Weill Cornell Medicine, travaillant dans le laboratoire du Dr Artis ; et le Dr Mohammad Arifuzzaman, professeur adjoint d'immunologie en médecine à Weill Cornell Medicine.
La collaboration multidisciplinaire entre les Drs. Artis et Schroeder ont fusionné avec succès les disciplines biomédicales de l'immunologie, de la biologie chimique et des interactions hôte-microbiote. Dans cette étude, ils ont utilisé une technique appelée métabolomique non ciblée pour identifier toutes les molécules produites par des souris avec et sans microbes intestinaux. En comparant les deux, ils ont pu distinguer quelles molécules étaient fabriquées par les microbes intestinaux et lesquelles étaient produites par le corps. Les BA-MCY se sont démarquées comme des molécules produites par les souris mais néanmoins dépendantes de la présence de microbes intestinaux.
Les BA-MCY expliquent un nouveau paradigme : des molécules qui ne sont pas produites par les microbes intestinaux mais qui dépendent toujours de leur présence. »
Dr Tae Hyung Won, co-premier auteur
Grâce à une série d'expériences, les chercheurs ont ensuite montré comment le corps produit les BA-MCY et comment ces molécules permettent au corps de contrecarrer les signaux du microbe pour produire moins d'acide biliaire, empêchant ainsi le ralentissement du métabolisme du cholestérol.
« Cet exercice d'équilibre est crucial », a déclaré le Dr Schroeder. « Lorsque les bactéries intestinales produisent beaucoup d'acides biliaires qui activent fortement le FXR, le corps repousse en produisant des BA-MCY, garantissant ainsi l'équilibre du système d'acides biliaires. »
Les chercheurs ont également montré dans leur modèle préclinique que l’augmentation des niveaux de BA-MCY contribuait à réduire l’accumulation de graisse dans le foie et qu’une consommation croissante de fibres alimentaires améliorait également la production de BA-MCY. « Il est important de noter que des BA-MCY ont également été détectés dans des échantillons de sang humain, ce qui indique qu'un mécanisme similaire peut se produire chez l'homme », a ajouté le Dr Arifuzzaman.
Les résultats peuvent suggérer des cibles thérapeutiques potentielles pour les troubles métaboliques, notamment la stéatose hépatique, l’hypercholestérolémie et les troubles liés à l’obésité. Ils suggèrent également que des approches diététiques telles que l'augmentation de certaines formes d'apport en fibres peuvent aider en soutenant le système de freins et de contrepoids du corps. Les prochaines étapes pour les collaborateurs consistent à en apprendre davantage sur la manière dont ces processus sont régulés et à étudier ce type de diaphonie microbe-intestin dans différents états pathologiques.
Les chercheurs ont suggéré que leur approche d’étude pourrait également aider les chercheurs à étudier le rôle du microbiote intestinal dans un large éventail de maladies, allant des infections et inflammations chroniques à l’obésité et au cancer.
« Notre article est une feuille de route pour utiliser la métabolomique et la chimie non ciblées afin de mieux comprendre l'impact du dialogue entre le microbiote intestinal et le corps sur une série de maladies », a déclaré le Dr Artis.
