Dans une étude récente publiée dans la revue Médecine naturelleles chercheurs examinent des échantillons cliniques de glioblastome et d’échantillons intracrâniens bénins pour déterminer la présence et la fonction des cellules immunitaires dans le cerveau.
Étude: Unités lymphoïdes fonctionnelles cranioencéphaliques dans le glioblastome. Crédit d'image : Gorodenkoff/Shutterstock.com
Sommaire
La barrière neuro-immunitaire
Historiquement, le cerveau a été perçu comme un organe « privilégié par le système immunitaire », dans lequel peu d'activités immunologiques se produisent à l'intérieur du cerveau. Plus récemment, les chercheurs ont identifié la présence de cellules immunitaires innées et adaptatives dans le plexus choroïde, les méninges et les sinus duraux. La présence de cellules immunitaires à cette interface entre le système nerveux central (SNC) et le reste du corps permet à l'information d'être transmise du cerveau par les liquides interstitiels, céphalorachidiens et lymphatiques.
La perturbation de la barrière neuro-immunitaire peut être impliquée dans des maladies malignes, telles que le glioblastome. Cependant, les inhibiteurs des points de contrôle immunitaires ont été associés à une efficacité limitée dans le traitement des glioblastomes. L'immunosuppression systémique et la résistance intrinsèque, adaptative et acquise à l'immunothérapie peuvent empêcher ces immunothérapies d'atteindre avec succès les tumeurs cérébrales.
À propos de l'étude
La présente étude a examiné les populations de cellules immunitaires présentes dans des échantillons de moelle osseuse crânienne pour déterminer la prévalence et les fonctions de ces cellules.
Des échantillons cliniques ont été obtenus à partir de patients diagnostiqués avec un glioblastome de type sauvage à isocitrate déshydrogénase (IDH) de grade 4 qui n'avaient pas d'antécédents de chimiothérapie ou de radiothérapie. Des tomodensitométries postopératoires (TDM) ont été obtenues dans les 24 heures suivant le prélèvement de l'échantillon, tandis que des examens d'imagerie par résonance magnétique (IRM) ont été obtenus dans les 72 heures. Le radiomarquage clinique du récepteur de chimiokine CXC 4 (CXCR4) a également été combiné aux données d'imagerie par tomographie par émission de positons (PET-CT) pour visualiser et quantifier la présence de cellules exprimant CXCR4 dans l'os crânien et les tissus tumoraux.
Des cultures de tissus primaires et des suspensions de cellules individuelles ont été isolées à partir d'échantillons de tissus tumoraux réséqués, d'os et de sang. Dans les suspensions cellulaires, des groupes de lymphocytes T de différenciation 45 (CD45+), CD4+ et CD8+ cytotoxiques, de lymphocytes T régulateurs CD4+ (Treg) et de cellules invariantes associées aux muqueuses (MAIT) ont été mesurés.
Un tri cellulaire activé magnétiquement a également été réalisé pour isoler les cellules immunitaires CD45+ des os issus d'une craniotomie, des cellules mononucléaires du sang périphérique et du tissu de glioblastome. Le potentiel prolifératif intra-individuel des lymphocytes T et la réactivité tumorale ont été déterminés à l'aide de lymphocytes T cytotoxiques développés à partir d'échantillons de tumeur, de sang périphérique et d'os crânien.
Résultats de l'étude
Au total, 19 échantillons de patients atteints de glioblastome ont été analysés et comparés à des échantillons obtenus auprès de cinq patients atteints d'une maladie intracérébrale non maligne. Des populations de tissus lymphoïdes actifs ont été identifiées dans la moelle osseuse crânienne lors du diagnostic initial des tumeurs du glioblastome.
La combinaison du radiomarquage CXCR4 et de l'imagerie PET-CT s'est avérée très efficace pour étudier la dynamique des cellules immunitaires dans les tissus cérébraux. De fortes concentrations de lymphocytes T cytotoxiques exprimant CXCR ont été observées dans la moelle osseuse crânienne, en particulier dans les régions adjacentes au tissu du glioblastome. La présence accrue de ces lymphocytes T autour de la tumeur, plutôt qu'à l'intérieur de la tumeur elle-même, suggère que ces cellules pourraient être plus activement impliquées dans les activités de surveillance immunitaire et dans le déclenchement des réponses de la moelle osseuse.
De même, les lymphocytes T CD8+ réactifs à la tumeur étaient présents à des concentrations plus élevées dans les régions osseuses crâniennes proches de la tumeur, indiquant ainsi une réponse immunitaire active dans cette zone. Ces cellules étaient positives pour le récepteur 1 de la sphingosine-1-phosphate (SRPR1), ce qui pourrait indiquer un mécanisme par lequel ces lymphocytes T ont quitté les organes lymphoïdes pour atteindre l'environnement crânien.
Les lymphocytes T cytotoxiques de l'os crânien ont montré une réactivité tumorale basée sur le complexe majeur d'histocompatibilité (CMH) plus élevée que les échantillons tumoraux ou de sang périphérique correspondants. Cette observation suggère que les lymphocytes T cytotoxiques réactifs aux tumeurs étaient plus répandus dans l'os crânien proximal. D'autres cellules immunitaires identifiées dans des échantillons de moelle osseuse crânienne comprenaient des lymphocytes T CD4+ et CD8+, des Tregs et des cellules MAIT, tous présentant des niveaux variables de réactivité tumorale et de persistance dans l'os crânien et les environnements tumoraux.
Une étude plus approfondie du sous-espace osseux crânien a montré l'intégralité du spectre de développement des lymphocytes T, allant des cellules effectrices naïves aux cellules effectrices complètement différenciées. Grâce à l'utilisation de techniques de cartographie par diffusion, les trajectoires de différenciation des lymphocytes T observées suggèrent une réponse immunitaire bien développée dans cette région de l'os crânien.
Malgré la présence de lymphocytes B dans les tissus du glioblastome, aucune signature génétique unicellulaire n'a été détectée. L'absence d'organisation structurelle suffisante des lymphocytes B dans ces tumeurs indique que ces cellules immunitaires ne sont peut-être pas activement impliquées dans la réponse immunitaire du glioblastome.
Conclusions
Les résultats de l'étude apportent des informations importantes sur la dynamique des populations de lymphocytes T, en particulier les lymphocytes T cytotoxiques et à mémoire, dans le cerveau et sur leur fonctionnement dans les environnements malins. Des études ultérieures sont nécessaires pour mieux comprendre le paysage immunitaire au sein des glioblastomes afin de développer à terme des traitements ciblés et plus efficaces. L'utilisation du radiomarquage CCCR4 dans l'imagerie PET-CT offre également une nouvelle approche pour visualiser et surveiller la dynamique des cellules immunitaires chez les patients atteints de glioblastome pendant le traitement.
