Des chercheurs du Francis Crick Institute et de l’UCL ont montré que des centaines de protéines et de molécules d’ARNm se trouvaient au mauvais endroit dans les cellules nerveuses affectées par la maladie du motoneurone (MND), également connue sous le nom de sclérose latérale amyotrophique (SLA).
La SLA est une maladie à évolution rapide et dévastatrice qui provoque une paralysie en affectant les motoneurones, avec des options de traitement limitées. Jusqu’à présent, les scientifiques savaient que quelques protéines, en particulier une protéine appelée TDP-43, se trouvaient à des endroits inattendus dans les cellules nerveuses de la SLA.
Mais de nouvelles recherches publiées aujourd’hui dans Neurone montre que le problème est beaucoup plus vaste. Cette « mauvaise localisation » affecte beaucoup plus de protéines qu’on ne le pensait initialement, en particulier celles impliquées dans la liaison à l’ARN. La mauvaise localisation s’étend également aux ARNm, des molécules qui fournissent des instructions pour fabriquer des protéines à partir de l’ADN dans le noyau.
Les chercheurs ont utilisé des cellules souches de patients pour créer des motoneurones porteurs de mutations causant la SLA dans le TARDBP et PCV gènes. Ils ont ensuite séparé les deux principaux compartiments de la cellule (noyau et cytoplasme) et analysé tous les ARNm et protéines de chacun. Ils ont découvert que dans les cellules SLA, des centaines d’ARNm et de protéines étaient mal localisés par rapport aux cellules saines.
Ils ont observé des protéines et des ARNm se déplaçant du noyau de la cellule (le « centre de contrôle ») dans le cytoplasme (le « corps » de la cellule) ou vice versa, faisant allusion à des problèmes de transport potentiels au sein de la cellule.
Les chercheurs ont également constaté que les ARNm et les protéines mal localisés interagissaient davantage les uns avec les autres que ceux qui se trouvaient au bon endroit. Ils spéculent que lorsque les ARNm et les protéines se localisent mal, ils peuvent s’entraîner les uns les autres, créant un effet domino.
Oliver Ziff, clinicien-chercheur au Crick et à l’UCLH, a déclaré : « Nous avons été surpris de voir l’étendue de la mauvaise localisation, en particulier pour les ARNm, car cela n’avait jamais été signalé auparavant. et Jacob Neeves ».
Remarquablement, la mauvaise localisation des protéines et des ARNm a été partiellement améliorée avec un médicament appelé ML240, qui bloque l’action de l’enzyme VCP. Le blocage de cette enzyme a également entraîné d’autres effets bénéfiques sur la fonction cellulaire, comme la réduction du niveau de dommages à l’ADN.
Pour les patients que je vois, il est dévastateur qu’il n’y ait pas encore de traitements efficaces disponibles pour la SLA. Cette recherche représente un changement dans notre réflexion sur les causes de la SLA – elle n’implique pas le mouvement anormal de quelques protéines seulement, mais la localisation anormale de centaines de protéines et d’ARNm. Cela ouvre de nouvelles voies de recherche et de thérapies potentielles.
Comme ML240 a amélioré la mauvaise localisation et d’autres caractéristiques de la maladie dans la SLA, nous devons maintenant comprendre si cela peut être une thérapie traitable pour la SLA plus largement. Ce n’est que le début et il reste encore beaucoup à faire, mais notre travail laisse espérer des thérapies efficaces. »
Rickie Patani, chef de groupe senior du laboratoire Cellules souches humaines et neurodégénérescence au Crick, professeur à l’UCL et neurologue consultant à l’Hôpital national de neurologie
Les chercheurs étudieront ensuite la localisation des protéines et de l’ARNm dans d’autres contextes génétiques de la SLA. Il reste également beaucoup de travail à faire avant que les inhibiteurs de VCP puissent être utilisés en clinique – ML240 n’a pas encore été testé sur des animaux, et des changements chimiques potentiels peuvent être nécessaires pour s’assurer qu’il pénètre dans les cellules nerveuses sans provoquer d’effets secondaires.
