De nouvelles recherches ont identifié une méthode potentielle pour traiter le syndrome de l’X fragile, une des principales causes de troubles du spectre autistique qui se caractérise par une répétition héréditaire de certains nucléotides dans la séquence d’ADN du RMF1 gène. Les travaux, qui ont été menés par des chercheurs du Massachusetts General Hospital (MGH), sont publiés dans la revue Cellule.
Le FXS est causé par une expansion de la répétition trinucléotidique CGG dans RMF1qui signifie Fragile X Messenger Ribonucléoprotéine 1. RMF1 fabrique une protéine appelée FMRP qui est nécessaire au développement du cerveau, mais l’expansion de CGG chez les personnes nées avec le FXS entraîne une expression réduite de cette protéine, entraînant des retards de développement, des troubles d’apprentissage et des problèmes sociaux et comportementaux. La maladie touche 1 garçon sur 3 000 et 1 fille sur 6 000.
Nous nous sommes demandé si nous pouvions traiter le FXS en contractant la répétition trinucléotidique dans RMF1 et la restauration de l’expression FMRP. Alors que l’industrie tente de restaurer l’expression par la thérapie génique et l’édition de gènes, notre approche consistait à contracter la répétition CGG et à restaurer l’expression des protéines en stimulant les mécanismes de réparation de l’ADN du corps. »
Jeannie T. Lee, MD, PhD, auteur principal, biologiste moléculaire au MGH et professeur de génétique à la Harvard Medical School
En générant des modèles dérivés des cellules de patients atteints de FXS et en exposant les modèles à différentes conditions de laboratoire, Lee et le boursier postdoctoral et premier auteur, Hun-Goo Lee, PhD, ont découvert des conditions qui induisent une contraction répétée forte et complète RMF1 réactivation. Les conditions nécessitaient la présence d’inhibiteurs de deux kinases appelées MEK et BRAF. L’inhibition de ces enzymes a conduit à une production accrue de structures d’acide nucléique spéciales appelées « boucles R » formées entre l’ADN et l’ARN, que les cellules considèrent comme des dommages à l’ADN et déclenchent donc des mécanismes de réparation pour résoudre le problème. Les mécanismes de réparation des cellules excisent ensuite les répétitions de CGG élargies pour atteindre des niveaux de CGG plus normaux, permettant aux cellules de réexprimer le RMF1 gène.
« Parce que la maladie est causée par la répétition CGG étendue, la contraction de la répétition par la formation de la boucle R est potentiellement un traitement unique », explique Lee. « Nous étendons maintenant la technologie aux neurones des patients et au cerveau des modèles animaux. »
Les co-auteurs supplémentaires incluent Sachiko Imaichi, Elizabeth Kraeutler, Rodrigo Aguilar, Yong-Woo Lee et Steven D. Sheridan.
Ce travail a été soutenu par des subventions de la FRAXA Research Foundation et des National Institutes of Health, et des MGH Sundry Funds.
