Les chercheurs des sciences de la santé de l’Université de l’Arizona lèvent le pied dans leur quête pour améliorer la thérapie aux opioïdes tout en diminuant ses effets secondaires.
Dirigés par John Streicher, PhD, professeur agrégé au département de pharmacologie du UArizona College of Medicine – Tucson et membre du UArizona Health Sciences Comprehensive Pain and Addiction Center, les chercheurs ont développé leurs recherches précédentes axées sur une protéine spécifique – la chaleur protéine de choc 90 – et son rôle dans l’activation des récepteurs opioïdes et le soulagement de la douleur. Leurs recherches antérieures ont montré que l’inhibition de Hsp90 dans les voies de signalisation de la moelle épinière joue un rôle important dans l’amélioration de l’efficacité et la diminution des effets secondaires de la thérapie aux opioïdes.
L’équipe de recherche du Dr Streicher a démontré que Hsp90 peut empêcher les voies de la moelle épinière de produire les réponses naturelles de soulagement de la douleur qu’elles sont conçues pour produire dans le corps. Pour surmonter cela, ils ont étudié des médicaments capables d’inhiber l’activation de Hsp90 dans des modèles animaux. Leurs travaux ont montré que l’utilisation de ces inhibiteurs débloque la voie et fournit une autre voie pour améliorer le soulagement de la douleur.
Une fois que nous avons établi le rôle important que cette protéine a dans la moelle épinière, nous avons voulu explorer comment elle régule la douleur. Nous avons approfondi les mécanismes qui en font une cible médicamenteuse afin de pouvoir la traduire plus précisément en clinique. »
Dr John Streicher, PhD, professeur agrégé, Département de pharmacologie, UArizona College of Medicine – Tucson
La nouvelle recherche publiée dans Signalisation scientifique, fournit un aperçu supplémentaire de l’un des mécanismes fondamentaux qui soutient le rôle de Hsp90 dans le soulagement de la douleur. L’étude s’est concentrée sur la protéine kinase activée par l’adénosine monophosphate. L’AMPK est une protéine qui a été associée à la douleur et qui est la cible de plusieurs médicaments, dont la metformine, un médicament antidiabétique.
Des recherches antérieures ont identifié une relation entre l’AMPK et la douleur pour suggérer que l’activation de la protéine réduit la douleur. Cependant, la recherche du Dr Streicher a trouvé un nouveau lien lorsqu’il s’agit de moduler la douleur avec un traitement aux opioïdes : l’AMPK peut bloquer ou réduire le soulagement de la douleur par les opioïdes.
« Il existe une distinction subtile entre la modulation de la douleur et, dans notre cas, la modulation du soulagement de la douleur par les opioïdes », a déclaré le Dr Streicher, qui a co-écrit le manuscrit avec Katherin Gabriel, PhD, qui a obtenu un doctorat du College of Médecine – Tucson. « Notre article décrit en détail ce que fait l’AMPK, les neurones dans lesquels il est exprimé et généralement ce qui le fait réduire le soulagement de la douleur. Cela fournit une base mécaniste à notre travail de traduction pour développer des médicaments en tant que véritables options de traitement clinique. »
L’équipe du Dr Streicher a découvert que l’un des effets de l’utilisation des inhibiteurs de Hsp90 était que les médicaments aidaient également à surmonter une boucle de rétroaction négative induite par les opioïdes régulée par l’AMPK. Dans ce contexte, l’AMPK agit comme un système de freinage pour arrêter la voie de soulagement de la douleur et empêche les avantages potentiels des opioïdes. Cependant, les inhibiteurs de Hsp90 peuvent désactiver cette boucle de rétroaction, ouvrant la porte à une efficacité accrue et à une dose plus faible d’opioïdes.
« Je pense à cette boucle de rétroaction négative comme un pied sur la pédale d’accélérateur et l’autre pied sur le frein. Si vous mettez votre pied un peu plus fort sur l’accélérateur, les choses s’activent. Et si vous mettez un peu un pied sur le frein un peu plus fort, maintenant vous allez ralentir cette activation », a déclaré le Dr Streicher.
« En termes d’opioïdes pour le soulagement de la douleur, l’AMPK est le pied sur le frein. Lorsque nous inhibons Hsp90, nous retirons notre pied de ce frein et cela nous permet d’améliorer l’efficacité des opioïdes. »
Les résultats sont une preuve supplémentaire que les inhibiteurs de Hsp90 pourraient donner aux médecins la possibilité de mettre en œuvre une stratégie de réduction de dose pour les patients. Moins de médicaments opioïdes pourraient être prescrits, mais les patients obtiendraient les mêmes niveaux de soulagement de la douleur tout en subissant moins d’effets secondaires.
Lorsqu’un opioïde tel que la morphine pénètre dans l’organisme, il se lie à une protéine cible appelée récepteur mu-opioïde (MOR) et déclenche une série d’effets connus sous le nom de cascade de signalisation. Au fur et à mesure que les molécules de signalisation se frayent un chemin en aval, certaines provoquent des effets positifs, tels que le soulagement de la douleur. D’autres entraînent des effets secondaires négatifs, tels que : une dépression respiratoire, qui peut entraîner la mort ; récompense, qui peut conduire à la dépendance; et la tolérance, qui peut augmenter la quantité de médicament nécessaire pour fournir la même quantité de soulagement de la douleur.
Dans son laboratoire, le Dr Streicher poursuit ses recherches sur le fonctionnement de Hsp90 dans la moelle épinière pour amplifier les effets analgésiques des opioïdes, notamment en étudiant un circuit de signalisation jusque-là inconnu dans la moelle épinière qui a été découvert lors d’une étude précédente. En collaboration avec le College of Medicine – Laboratoire de protéomique quantitative de Tucson, le Dr Streicher et son équipe ont identifié plus de 200 protéines susceptibles de fournir des informations supplémentaires sur l’organisation de la signalisation MOR dans la moelle épinière.
Les nouvelles découvertes pourraient avoir d’autres impacts translationnels pour les patients qui utilisent des médicaments AMPK, tels que la metformine, pour des conditions telles que la neuropathie diabétique.
« C’est spéculatif, mais peut-être que l’une des raisons pour lesquelles il est très difficile de traiter ces patients avec des opioïdes est que d’autres médicaments qui ciblent l’AMPK interfèrent avec ce que les opioïdes sont censés faire », a déclaré le Dr Streicher.
Les perspectives de développement d’un médicament clinique inhibiteur de Hsp90 sont prometteuses, car plusieurs chercheurs sur le cancer étudient les inhibiteurs de Hsp90 et démontrent une solide preuve de concept en laboratoire. Pourtant, l’approbation par la Food and Drug Administration des États-Unis est probablement dans des années.
« Le but de notre recherche est de comprendre comment les opioïdes et la douleur fonctionnent et de développer la capacité de fabriquer un médicament qui améliorera la thérapie aux opioïdes. C’est une autre étape sur la voie qui nous rapproche de la réalisation de cela », a déclaré le Dr. dit Streicher.
