Le fonctionnement de notre corps est délicatement équilibré entre la synthèse et la dégradation de divers composants cellulaires. Lorsque ces composants cellulaires vieillissent ou sont endommagés, ils sont digérés par un processus appelé « autophagie » – littéralement, « auto-alimentation ». Ce processus aide non seulement à éliminer les déchets toxiques, mais aide également à fournir des éléments de base pour la synthèse de nouvelles macromolécules cellulaires. Ainsi, l’autophagie sert de système de nettoyage et de recyclage cellulaire du corps.
Les chercheurs étudient depuis longtemps les mécanismes liés à l’autophagie et son rôle potentiel dans la prévention et la lutte contre les maladies. La protéine p62 est une partie importante de ce processus. Il forme un organite cytosolique sans membrane appelé corps p62 et aide à l’élimination sélective des déchets cellulaires toxiques par autophagie. L’élimination régulée des protéines indésirables via l’autophagie sélective des corps p62 maintient l’homéostasie cellulaire. Cependant, leur clairance compromise conduit à l’accumulation de p62 et de protéines à l’intérieur des corps de p62, entraînant plusieurs maladies, telles que le carcinome hépatocellulaire. Si des études nous ont permis de comprendre les mécanismes associés à la dégradation des corps p62, nos connaissances sur leurs constituants restent incomplètes.
À cette fin, un groupe de scientifiques dirigé par le professeur agrégé Hideaki Morishita et le professeur Masaaki Komatsu de la Juntendo University Graduate School of Medicine, au Japon, ont développé une nouvelle méthode qui utilise le tri des particules activées par fluorescence (FAPS) pour purifier les corps p62. Ils l’ont suivi avec la spectrométrie de masse des organites purifiés et des tissus récupérés à partir de souris sélectives défectueuses en autophagie, pour identifier les substrats dans les corps p62. Leurs analyses ont non seulement identifié plusieurs substrats et récepteurs d’autophagie précédemment connus présents dans les corps p62, mais ont également dévoilé une sous-unité majeure du complexe protéique supramoléculaire, la voûte, en tant que cargaison dans l’organite sans membrane. Leurs conclusions ont été publiées dans la revue Cellule de développement le 15 mai 2023.
L’équipe comprenait également Reo Kurusu et Yuki Fujimoto, étudiants de premier cycle du Programme de formation des médecins menant des recherches fondamentales de l’Université Juntendo. Les scientifiques expliquent que la voûte est recrutée dans les corps p62 et dégradée par l’autophagie sélective, un processus appelé voûte-phagie. Ceci est réalisé grâce à une protéine intermédiaire appelée NBR1, qui est essentielle pour l’emploi de la voûte et sa dégradation ultérieure avec les corps p62.
Pourquoi cette découverte est-elle importante ? Selon les scientifiques, la voûte-phagie, c’est-à-dire la dégradation de la voûte, régule les niveaux homéostatiques de la voûte dans les cellules et les tissus, et son altération peut être associée au carcinome hépatocellulaire dérivé de la stéatohépatite non alcoolique, entre autres.
Discutant de leur étude, le professeur Masaaki remarque : « Notre approche protéomique a identifié en détail le contenu des corps de p62 et nous a permis de déterminer les substrats de l’autophagie sélective médiée par p62. Cette méthode peut être appliquée à d’autres types de cellules et tissus dans plusieurs conditions, comme le stress et les maladies. »
Bien qu’il existe des preuves dans la littérature sur les méthodes d’identification des substrats d’autophagie sélective, la présente méthode utilisant FAPS et des souris déficientes en autophagie sélective présente plusieurs avantages. FAPS est plus adapté à la purification des organites cytosoliques non membraneuses comme les corps p62. En outre, il peut identifier des substrats spécifiques à la voie et peut jouer un rôle déterminant dans la compréhension du rôle physiologique de l’autophagie sélective et de la séparation des phases dans la protéostase.
Comme l’observe le professeur agrégé Hideaki Morishita, « Nos méthodes ont un large éventail d’applications potentielles qui devraient conduire à la découverte de cargaisons médiées par la séparation de phase actuellement non caractérisées afin de permettre une compréhension plus approfondie de l’autophagie sélective et des maladies associées.. »
Alors que les scientifiques pensent qu’il est nécessaire de poursuivre les recherches pour comprendre les implications de la voûte-phagie dans les maladies, leur nouvelle technique et les informations générées dans cette étude enrichiront à coup sûr nos connaissances sur les mécanismes de l’entretien ménager de nos cellules !
