Dans environ un cinquième des cas de maladie de Parkinson, une petite protéine défectueuse dans le lysosome est considérée comme un facteur de risque, selon des chercheurs de l’Université du Michigan.
Les lysosomes sont les éboueurs des cellules. Ces organites sont responsables de la décomposition des «déchets» dans la cellule – protéines mal repliées, organites usés – que les cellules collectent dans un processus appelé autophagie. L’autophagie dépend étroitement de la fonction des lysosomes, et lorsque les lysosomes fonctionnent mal et que ce processus est perturbé, provoquant l’accumulation de débris cellulaires, divers troubles peuvent survenir. Beaucoup d’entre eux sont des troubles dégénératifs tels que la maladie d’Alzheimer, la dystrophie musculaire de Duchenne et la maladie de Tay-Sachs.
Maintenant, les chercheurs de l’UM ont découvert comment une protéine mutée appelée TMEM175 agit comme un facteur de risque dans environ 20 % des cas de maladie de Parkinson. Dans la maladie de Parkinson, les cellules nerveuses de la région du cerveau qui contrôlent les mouvements commencent à défaillir et à mourir. Selon le National Institute on Aging, les chercheurs pensent que la maladie de Parkinson est le résultat d’une combinaison de facteurs génétiques et environnementaux.
Les chercheurs de l’UM ont découvert que s’il est muté, le TMEM 175 ne régule pas correctement l’acidité de l’environnement dans le lysosome. Si l’acidité dans cet environnement n’est pas correcte, les enzymes des lysosomes cessent de fonctionner efficacement et les organites ne peuvent pas jouer correctement leur rôle. Les résultats de leur étude sont publiés dans la revue Cell.
Le lysosome a en fait besoin d’un pH optimal. Voici une analogie : la température corporelle doit être de 37 degrés Celsius. Trente-huit est trop élevé et 36 est trop bas. Les enzymes des lysosomes nécessitent un pH optimal d’environ 4,6. Tout ce qui est en dehors de 4,6 pH peut provoquer un dysfonctionnement métabolique, et donc une accumulation de déchets cellulaires, ce qui finira par provoquer une neurodégénérescence et des maladies métaboliques.
Haoxing Xu, auteur principal, professeur de biologie moléculaire, cellulaire et du développement
Pour maintenir le lysosome en équilibre acide, Xu savait qu’il devait y avoir un canal ionique qui régule l’acidité de cet environnement en régulant la concentration d’ions hydrogène (appelés protons dans ce contexte – le noyau d’un atome d’hydrogène avec l’atome dépouillé de son électron ) dans le lysosome.
Xu, aidé par des co-auteurs dont Richard Hume, professeur de biologie moléculaire, cellulaire et du développement à l’UM, a d’abord déterminé l’acidité exacte de la lumière du lysosome. Ensuite, les chercheurs ont passé au peigne fin une liste de protéines associées au lysosome mais qui n’avaient pas encore été bien décrites.
Ce qui était très bien compris, c’est comment les protons pénètrent dans les lysosomes : il existe un transporteur membranaire spécifique appelé la V-ATPase qui charge les protons, mais ce qui n’était pas clair, c’était comment arriver à l’homéostasie, ou comment amener le pH à 4,6 et ne pas le laisser continuer. plus acide, selon Hume. Certaines preuves indirectes suggéraient qu’il y avait probablement un canal perméable aux protons dans les lysosomes dont la base moléculaire était inconnue et qui était en quelque sorte impliqué dans l’homéostasie du pH.
« Nous étions intéressés par le fait que s’il y avait la V-ATPase pour pomper un proton, les lysosomes devaient avoir une protéine de canal ionique pour libérer le proton lorsque le niveau de proton était trop élevé à l’intérieur du lysosome », a déclaré Xu.
Pour étudier les canaux ioniques dans le lysosome, le laboratoire Xu a précédemment développé une technique spécialisée appelée le patch-clamp du lysosome. Le patch-clamp permet aux chercheurs d' »activer » sélectivement certains canaux ioniques dans le lysosome afin de mieux comprendre leur fonction. Les chercheurs ont utilisé cette technique pour trouver des canaux pour d’autres ions : calcium, sodium, potassium, chlorure et fer, et maintenant des protons.
Les chercheurs postdoctoraux et co-auteurs de l’UM Meiqin Hu et Ping Li ont dressé une liste de tous les gènes qui codent pour les protéines membranaires connues pour être présentes dans les lysosomes, puis ont effectué ce qu’on appelle un test de dépistage de surexpression. Cela signifie que les chercheurs ont testé plusieurs dizaines de protéines membranaires une par une pour voir si la membrane du lysosome devenait plus perméable aux protons. Cela suggérerait que l’un des candidats qu’ils ont sélectionnés était responsable de l’efflux de protons dans le lysosome.
Les chercheurs se sont concentrés sur le trans-membrane TMEM 175, qui a considérablement amélioré la perméabilité aux protons dans le test de dépistage, a déclaré Hume.
« Cela a vraiment excité Meiqin, Haoxing et le reste du laboratoire, car cette protéine n’était pas totalement inconnue », a déclaré Hume. « Il est important de noter qu’il s’agit de l’un des gènes les plus vulnérables aux mutations qui causent la maladie de Parkinson. »
Les suppositions précédentes sur la façon dont la protéine était un facteur de risque pour la maladie de Parkinson étaient centrées sur l’examen de sa fonction en tant que canal potassique.
« Très honnêtement, ces explications n’avaient aucun sens car il est difficile de rationaliser un mécanisme tel que la modification du flux de potassium à travers le lysosome aurait dû conduire à des déficits de type Parkinson », a déclaré Hume. « Mais dès que l’on s’est rendu compte que TMEM175 était probablement un canal de protons, alors la justification de la façon dont une mutation de cette protéine pourrait causer la maladie de Parkinson semblait assez évidente. »
Les chercheurs ont recoupé leurs travaux de deux manières. Tout d’abord, Hu et le doctorant Ce Wang ont utilisé l’imagerie protonique, à l’aide d’indicateurs fluorescents protéiques, pour mesurer l’acidité des lysosomes lorsqu’ils ont éliminé TMEM175. Deuxièmement, ils ont utilisé des souris dont la capacité à produire la protéine TMEM175 a été éliminée. Cela signifie qu’ils ne fabriquaient pas ce canal protéique transporteur dans leurs lysosomes. L’équipe a montré l’accumulation d’alpha-synucléine dans les cellules des souris knock-out. L’accumulation d’alpha-synucléine est connue pour être toxique chez les patients atteints de la maladie de Parkinson.
Dans les deux cas, les cellules ont montré une diminution de l’activité enzymatique qui décompose les déchets cellulaires, y compris les agrégats d’alpha-synucléine, indiquant que TMEM175 était responsable de la régulation de l’acidité et de la dégradation cellulaires.
« En fin de compte, nous sommes très confiants que c’est la protéine qui contrôle la fuite de protons dans le lysosome », a déclaré Xu. « Cet article est passionnant car les mutations de cette protéine présentent un risque élevé de maladie de Parkinson. »
Les co-auteurs supplémentaires incluent les chercheurs de l’UM Qi Geng, Wei Chen, Matangi Marthi, Wenlong Zhang, Chenlang Gao, Whitney Reid, Joel Swanson et Wanlu Du. Meiqin Hu, Ping Li et Xinghua Feng sont affiliés à l’Université de technologie du Zhejiang en Chine. Feng est également affilié à l’École de médecine de l’Université du Zhejiang. Zhang a également une affiliation avec l’Université agricole du Nord-Est en Chine.
Xu est le co-fondateur scientifique et propriétaire partiel de Lysoway Therapeutics Inc. La recherche a été financée en partie par l’Institut national du diabète et des maladies digestives et rénales (R01DK115474), l’Institut national des sciences médicales générales (R35GM131720) et UM MCubed.
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