Les cellules sont enveloppées par une membrane lipidique qui leur donne de la structure et constitue une barrière entre la cellule et son environnement. Cependant, des preuves ont récemment émergé suggérant que ces membranes font plus que simplement assurer une protection : elles influencent également le comportement des récepteurs protéiques qui y sont intégrés.
Une nouvelle étude menée par des chimistes du MIT conforte cette idée. Les chercheurs ont découvert que la modification de la composition de la membrane cellulaire peut altérer la fonction d'un récepteur membranaire qui favorise la prolifération.
Le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) peut être bloqué dans un état hyperactif lorsque la membrane cellulaire présente une concentration supérieure à la normale de lipides chargés négativement, ont découvert les chercheurs. Cela peut aider à expliquer pourquoi les cellules cancéreuses présentant des niveaux élevés de ces lipides entrent dans un état hautement prolifératif qui leur permet de se diviser de manière incontrôlable.
Le dogme de longue date sur ce que fait une membrane est qu'elle n'est qu'un échafaudage, une structure organisationnelle. Cependant, de plus en plus d’observations suggèrent que ces lipides membranaires jouent peut-être réellement un rôle dans la fonction des récepteurs. »
Gabriela Schlau-Cohen, professeur de chimie Robert T. Haslam et Bradley Dewey au MIT et auteur principal de l'étude
Les résultats ouvrent la possibilité de découvrir de nouvelles façons de traiter les tumeurs en neutralisant la charge négative, ce qui pourrait désactiver la signalisation EGFR, ajoute-t-elle.
Shwetha Srinivasan PhD '22 est l'auteur principal de l'article, qui paraît dans la revue eLife. Parmi les autres auteurs figurent Xingcheng Lin et Raju Regmi, anciens postdoctorants du MIT, Xuyan Chen PhD '25 et Bin Zhang, professeur agrégé de chimie au MIT.
Dynamique des récepteurs
Le récepteur EGF, présent sur les cellules qui tapissent les surfaces du corps et les organes, est l'un des nombreux récepteurs qui aident à contrôler la croissance cellulaire. Certains types de cancer, notamment le cancer du poumon et le glioblastome, surexpriment le récepteur EGF, ce qui peut entraîner une croissance incontrôlée.
Comme la plupart des protéines réceptrices, l’EGFR s’étend sur toute la membrane cellulaire. Jusqu'à récemment, il était difficile d'étudier la façon dont les signaux sont transmis à travers l'ensemble du récepteur, en raison de la difficulté de créer des membranes traversées par des protéines, puis d'étudier les deux extrémités de ces protéines.
Pour faciliter l'étude de ces processus de signalisation, le laboratoire de Schlau-Cohen utilise des nanodisques, un type spécial de membrane auto-assemblée qui imite la membrane cellulaire. Lors de la fabrication de ces disques, les chercheurs peuvent y intégrer des récepteurs, permettant ainsi à l’équipe d’étudier la fonction du récepteur complet.
À l’aide d’une technique appelée FRET (transfert d’énergie par résonance de fluorescence) à molécule unique, les chercheurs peuvent étudier comment la forme du récepteur change dans différentes conditions. FRET à molécule unique leur permet de mesurer la distance entre différentes parties de la protéine en les marquant avec des étiquettes fluorescentes, puis en mesurant la vitesse à laquelle l'énergie se déplace entre les étiquettes.
Dans des travaux antérieurs, Schlau-Cohen et Zhang ont utilisé des simulations de FRET et de dynamique moléculaire à molécule unique pour révéler ce qui se passe lorsque l'EGFR se lie à l'EGF. Ils ont découvert que cette liaison provoque un changement de forme de la section transmembranaire du récepteur et que ce changement de forme déclenche la section du récepteur qui s'étend à l'intérieur de la cellule pour activer la machinerie cellulaire qui stimule la croissance.
Coincé dans un état hyperactif
Dans la nouvelle étude, les chercheurs ont utilisé une approche similaire pour étudier comment la modification de la composition de la membrane affecte la fonction du récepteur. Premièrement, ils ont exploré comment des niveaux élevés de lipides chargés négativement affecteraient la membrane cellulaire et la fonction de l’EGFR.
Normalement, environ 15 pour cent de la membrane cellulaire est constituée de lipides chargés négativement. Les chercheurs ont découvert que les membranes contenant entre 15 et 30 pour cent de lipides chargés négativement se comportaient normalement, mais que si ce niveau atteignait 60 pour cent, le récepteur EGFR deviendrait alors bloqué dans un état actif.
Dans cet état, la voie de signalisation favorable à la croissance est activée en permanence, même lorsqu’aucun EGF n’est lié au récepteur. De nombreuses cellules cancéreuses présentent des niveaux accrus de ces lipides, et ce mécanisme pourrait aider à expliquer pourquoi ces cellules sont capables de se développer de manière incontrôlée, explique Schlau-Cohen.
« Si la membrane présente des niveaux élevés de lipides chargés négativement, elle est alors toujours dans cette conformation ouverte. Peu importe que le ligand soit lié ou non », dit-elle. « C'est toujours dans la conformation qui indique à la cellule de croître, pas seulement lorsque l'EGF se lie. »
Les chercheurs ont également utilisé ce système pour explorer le rôle du cholestérol dans la fonction de l'EGFR. Lorsque les chercheurs ont créé des nanodisques présentant des taux de cholestérol élevés, ils ont constaté que les membranes devenaient plus rigides et que cette rigidité supprimait la signalisation EGFR.
La recherche a été financée par les National Institutes of Health et le Département de chimie du MIT.
