L’avènement des vaccins à ARNm contre le SRAS-CoV-2 en 2020 a changé le cours de la pandémie de COVID-19. Aujourd’hui, la technologie lauréate du prix Nobel est adaptée pour lutter contre le cancer, avec des vaccins à ARNm en cours d’essais cliniques contre le mélanome, le cancer du poumon à petites cellules et le cancer de la vessie, entre autres, ouvrant la porte à de nouvelles façons de prévenir et de traiter la maladie.
Les scientifiques ont supposé qu’un sous-type spécifique de cellules immunitaires était nécessaire pour que la vaccination par ARNm active le système immunitaire. Mais des chercheurs de la faculté de médecine de l'université de Washington à Saint-Louis montrent dans une nouvelle étude menée sur des souris que même sans ces cellules, le vaccin à ARNm déclenche toujours de fortes réponses anticancéreuses. En effet, ont-ils découvert, un cousin de ce sous-type de cellule immunitaire peut également stimuler l’activité immunitaire anti-tumorale – une découverte inattendue étant donné que ce sous-type apparenté n’est pas impliqué dans les réponses aux autres vaccins.
Les résultats sont publiés le 15 avril dans Natureoffrant une compréhension plus approfondie de la façon dont le système immunitaire réagit à la vaccination par ARNm et guidant la conception optimale d'un vaccin contre le cancer.
Il existe un grand intérêt pour l’application des approches vaccinales à ARNm utilisées pendant la pandémie de COVID-19 au problème de l’induction d’une immunité anti-tumorale. En disséquant quelles cellules immunitaires sont impliquées et comment elles coordonnent la réponse, nous offrons aux développeurs de vaccins des informations mécanistiques supplémentaires à prendre en compte dans leur objectif d'optimiser ces vaccins contre les protéines tumorales.
Kenneth M. Murphy, MD, PhD, auteur principal, le professeur du centenaire Eugene Opie de pathologie et d'immunologie à WashU Medicine
Murphy est également membre chercheur du Siteman Cancer Center, basé à l'hôpital Barnes-Jewish et à WashU Medicine.
Voie immunitaire non conventionnelle
Les vaccins à ARNm fonctionnent en fournissant des instructions, sous la forme de biomolécules d’ARN messager, aux cellules immunitaires pour qu’elles produisent des morceaux de protéines qui incitent le système immunitaire à détruire les cellules portant ces protéines. Les cellules dites dendritiques produisent les morceaux de protéines à partir des instructions de l’ARNm, et les cellules T – une autre cellule immunitaire – sont celles qui les recherchent et les détruisent. Les vaccins à ARNm peuvent être conçus pour générer des fragments de protéines uniques à une tumeur afin que les cellules T éliminent ces cellules cancéreuses.
cDC1, une cellule dendritique classique de type 1, est connue depuis longtemps pour être un enseignant efficace, amorçant les cellules T à attaquer les cellules infectées par un virus. Mais on en sait moins sur la manière dont les lymphocytes T sont activés après un vaccin à ARNm, que ce soit contre un virus ou une tumeur. En collaboration avec l'auteur co-correspondant de l'étude, William E. Gillanders, MD, professeur de chirurgie Mary Culver à WashU Medicine, Murphy et les membres de son laboratoire ont utilisé des modèles de souris dépourvus de cDC1 ou d'un sous-type cellulaire apparenté connu sous le nom de cDC2 pour déterminer le rôle que jouent différents groupes de cellules dendritiques dans l'amorçage des cellules T après la vaccination contre le cancer à ARNm.
Gillanders, médecin-scientifique et chirurgical oncologue qui a également développé un vaccin expérimental contre le cancer du sein triple négatif, traite des patients au Siteman Cancer Center.
Dans le cadre de la recherche, les scientifiques ont découvert que les souris immunisées avec un vaccin à ARNm généraient de fortes réponses des lymphocytes T même en l’absence de cDC1. En outre, ils ont découvert que les souris immunisées sans cDC1 étaient capables d'éliminer les tumeurs du sarcome, des cancers qui se développent dans les tissus conjonctifs tels que la graisse, les muscles, les nerfs, les vaisseaux sanguins, les os et le cartilage. Cela indique qu’un autre type de cellule doit stimuler la réponse des lymphocytes T.
En effet, leur étude a révélé que les cDC2 participent également à la génération d’une réponse immunitaire des cellules T et à la prévention de la croissance tumorale. L’étude a également révélé que les cellules T activées par les cDC1 et les cDC2 présentaient chacune des « empreintes digitales » moléculaires légèrement différentes. Ces différences pourraient aider les scientifiques à concevoir de meilleures versions de vaccins à l’avenir.
De même, les souris immunisées dépourvues de cDC2 et les souris possédant les deux sous-types cellulaires ont produit une réponse immunitaire et rejeté la croissance tumorale, démontrant que la vaccination par ARNm utilise les deux sous-types de cellules dendritiques pour arrêter le cancer.
Une enquête plus approfondie sur les cDC2 a suggéré qu'ils activent les cellules T via un processus d'externalisation qui s'appuie sur d'autres cellules pour utiliser les instructions de l'ARNm pour fabriquer la protéine, la hacher et présenter de petits fragments à sa surface. Une fois la protéine traitée et présentée, ces cellules transfèrent ensuite le complexe membranaire qui maintient le fragment en place à la surface de la cellule vers le cDC2 pour qu'il s'engage avec les cellules T – par le biais d'un processus déjà connu appelé « cross dressing ».
« Ce travail révèle une nouvelle manière dont les vaccins à ARNm engagent le système immunitaire – via cDC1 et cDC2 – ce qui aide à expliquer leur pouvoir et donne aux chercheurs des objectifs concrets pour rendre les futurs vaccins contre le cancer à ARNm plus efficaces », a déclaré Gillanders. « Cela pourrait améliorer la formulation et le dosage des vaccins, potentiellement expliquer pourquoi certains patients répondent mieux aux vaccins que d'autres et orienter les stratégies visant à rendre les vaccins plus efficaces. »
