Le cancer est l’un des plus grands problèmes de santé au monde car, contrairement à certaines maladies, il s’agit d’une cible mouvante, en constante évolution pour échapper au traitement et y résister.
Dans un article publié dans le numéro en ligne du 23 décembre 2020 de La nature, des chercheurs de la faculté de médecine de l’Université de Californie à San Diego et de la branche UC San Diego du Ludwig Institute for Cancer Research, avec des collègues de New York et du Royaume-Uni, décrivent comment un phénomène connu sous le nom de « chromothripsie » rompt les chromosomes, qui ensuite se rassembler de manière à favoriser la croissance des cellules cancéreuses
La chromothripsie est un événement mutationnel catastrophique dans l’histoire d’une cellule qui implique un réarrangement massif de son génome, par opposition à une acquisition progressive de réarrangements et de mutations au fil du temps. Le réarrangement génomique est une caractéristique clé de nombreux cancers, permettant aux cellules mutées de croître ou de se développer plus rapidement, non affectées par les thérapies anticancéreuses.
« Ces réarrangements peuvent se produire en une seule étape », a déclaré le premier auteur Ofer Shoshani, PhD, chercheur postdoctoral dans le laboratoire du co-auteur principal de l’article, Don Cleveland, PhD, professeur de médecine, de neurosciences et de médecine cellulaire et moléculaire à l’UC San École de médecine de Diego.
« Pendant la chromothripsie, un chromosome d’une cellule est brisé en plusieurs morceaux, des centaines dans certains cas, suivi d’un réassemblage dans un ordre mélangé. Certains morceaux se perdent tandis que d’autres persistent sous forme d’ADN extra-chromosomique (ADNc). Certains de ces éléments d’ADNc favorisent la croissance des cellules cancéreuses et forment des chromosomes de taille minuscule appelés «minutes doubles». «
Une recherche publiée l’année dernière par des scientifiques de la branche UC San Diego du Ludwig Institute for Cancer Research a révélé que jusqu’à la moitié de toutes les cellules cancéreuses de nombreux types de cancers contiennent de l’ADNc contenant des gènes favorisant le cancer.
Dans la dernière étude, Cleveland, Shoshani et leurs collègues ont utilisé la visualisation directe de la structure des chromosomes pour identifier les étapes de l’amplification génique et le mécanisme sous-jacent de la résistance au méthotrexate, l’un des premiers médicaments de chimiothérapie et encore largement utilisé.
En collaboration avec le co-auteur principal Peter J.Campbell, PhD, responsable du cancer, du vieillissement et des mutations somatiques au Wellcome Sanger Institute au Royaume-Uni, l’équipe a séquencé l’intégralité des génomes des cellules développant une résistance aux médicaments, révélant que des sauts de rupture chromosomiques formation de gènes porteurs d’ecDNA qui confèrent une résistance au traitement anticancéreux.
Les scientifiques ont également identifié comment la chromothripsie entraîne la formation d’ADNc après l’amplification génique à l’intérieur d’un chromosome.
La chromothripsie convertit les amplifications intra-chromosomiques (internes) en amplifications extra-chromosomiques (externes) et cet ADNc amplifié peut ensuite se réintégrer dans les emplacements chromosomiques en réponse aux dommages à l’ADN causés par la chimiothérapie ou la radiothérapie. Le nouveau travail met en évidence le rôle de la chromothripsie à tous les stades critiques du cycle de vie de l’ADN amplifié dans les cellules cancéreuses, expliquant comment les cellules cancéreuses peuvent devenir plus agressives ou résistantes aux médicaments. «
Ofer Shoshani, Ph.D., premier auteur
Cleveland a déclaré: «Nos identifications de la rupture répétitive de l’ADN comme facteur de résistance aux médicaments anticancéreux et des voies de réparation de l’ADN nécessaires pour réassembler les morceaux chromosomiques brisés ont permis la conception rationnelle de thérapies médicamenteuses combinées pour empêcher le développement de la résistance aux médicaments chez les patients cancéreux, améliorant leur résultat. «
Les résultats portent sur l’un des soi-disant neuf grands défis pour le développement de la thérapie anticancéreuse, un partenariat entre le National Cancer Institute aux États-Unis et Cancer Research UK, la plus grande organisation caritative indépendante de recherche et de sensibilisation sur le cancer au monde.
La source:
Université de Californie – San Diego
Référence du journal:
Shoshani, O., et coll. (2020) La chromothripsie est le moteur de l’évolution de l’amplification des gènes dans le cancer. La nature. doi.org/10.1038/s41586-020-03064-z.
