Les vers qui causent la schistosomiase (Schistosoma mansoni) sont inhabituels à plusieurs égards, en particulier le fait que les adultes mâles et femelles doivent rester appariés tout au long de leur vie pour que la reproduction réussisse. Les femelles peuvent produire jusqu’à 3 000 œufs par jour. Environ la moitié atteint l’intestin ou la vessie de l’hôte. Les autres sont emportés par le sang vers le foie et la rate, où ils provoquent une inflammation sévère et une cirrhose du foie, principale cause de mortalité.
Des chercheurs de l’Institut Butantan de São Paulo, au Brésil, ont découvert un moyen de séparer les mâles des femelles, empêchant la reproduction et la libération des œufs. Dans un article publié dans Pathogènes PLOSils décrivent comment ils sont parvenus à cette séparation en faisant taire les longs ARN non codants, qui sont donc une cible prometteuse pour le traitement de la maladie.
Les ARN longs non codants (ARNlnc) sont généralement définis comme des transcrits d’une taille supérieure à 200 nucléotides qui ne sont pas traduits en protéine.
« Pendant de nombreuses années, les lncRNA ont été négligés par les chercheurs alors qu’ils représentaient 97 % de tous les ARN des cellules humaines, car ils n’avaient pas de fonctions connues. Au cours des deux dernières décennies, la recherche sur le cancer a surtout montré que lorsque les lncRNA sont dérégulés, ils peuvent provoquer des maladies. -auteur correspondant de l’article et chercheur au laboratoire du cycle cellulaire de l’Institut Butantan.
La découverte faisait partie d’un projet thématique, soutenu par la FAPESP, pour étudier le rôle des lncRNAs en général, en utilisant le cancer humain et Schistosome vers comme modèles. Le chercheur principal est Sergio Verjovski-Almeida, professeur à l’Université de São Paulo (USP) et chercheur à l’Institut Butantan. La FAPESP a également soutenu l’étude via quatre autres projets (18/24015-0, 19/09404-3, 18/19591-2 et 16/10046-6).
Ici, il peut être utile de rappeler que chez l’homme, les plantes et les animaux (y compris les parasites), toute l’information génétique est contenue dans l’ADN, qui sert en quelque sorte de moule pour la transcription de l’ARN dans le noyau cellulaire. Verjovski-Almeida a souligné que cette séquence d’événements est connue sous le nom de « dogme central de la biologie moléculaire »: l’information génétique ne circule que dans une seule direction, de l’ADN à l’ARN puis aux protéines, et les protéines remplissent toutes sortes de fonctions dans les cellules. La majeure partie de l’ARN transcrit ne se traduit pas en protéine mais joue un rôle vital dans les processus cellulaires, comme l’ont montré les recherches au cours des dernières décennies.
Les chercheurs ont analysé les données des référentiels publics pour identifier les lncRNAs de S. mansoni qui étaient le plus ou le moins exprimés lorsque les mâles et les femelles étaient appariés ou séparés, puis ont utilisé les résultats pour sélectionner trois lncARN comme cibles thérapeutiques candidates.
« S. mansoni est bien adapté pour vivre dans les veines mésentériques de l’hôte [which perfuse the intestines] et peuvent y rester pendant des décennies s’il n’y a pas de traitement. L’accouplement – la femelle vivant à l’intérieur du mâle – est essentiel à leur survie. Sans cela, ils meurent, comme nous l’avons prouvé dans nos expériences en laboratoire », a déclaré Amaral.
Séparation et mort
Les chercheurs ont commencé par des essais in vitro, en plaçant des paires de vers mâles et femelles dans des boîtes de culture contenant un milieu avec du sang, et en ajoutant une molécule capable de cibler l’ARNlnc d’intérêt afin de le réduire dans le parasite.
« Pour la preuve de concept, nous avons utilisé une molécule d’ARN double brin », a expliqué Amaral. « Lorsqu’il est ajouté au milieu de culture, il se lie à l’ARNnc du parasite et entraîne sa dégradation. Après un certain temps, nous avons constaté que les parasites qui avaient reçu le traitement se séparaient, devenaient moins viables, arrêtaient de libérer des œufs et mouraient. »
Ensuite, les chercheurs ont mené des expériences sur des souris infectées par S. mansoni. Ils ont injecté le même ARN double brin dans la circulation sanguine de l’animal et, avec le temps, l’ARNlnc cible a diminué chez les parasites, entraînant leur mort et diminuant la viabilité de leurs œufs.
Maladie négligée
La schistosomiase est la principale maladie causée par les helminthes (vers parasites), affectant quelque 200 millions de personnes dans le monde. Malgré cette prévalence importante, le praziquantel est depuis 40 ans le seul médicament disponible pour traiter la maladie.
Selon Verjovski-Almeida, le praziquantel présente des limites importantes. « Il est sur le marché depuis longtemps sans aucune alternative, et il y a des rapports de vers résistants. D’où la nécessité de trouver de nouvelles cibles thérapeutiques contre la maladie. Notre étude a prouvé que les parasites peuvent être éliminés de la circulation sanguine de l’hôte en attaquant le phénomène d’appariement. Notre prochaine étape est de développer un médicament qui peut faire ce que l’ARN double brin a fait dans notre étude : faire taire l’expression de l’ARNlc dans le parasite », a-t-il déclaré.
