Les scientifiques ont découvert la cause d’une maladie rare dans une partie du génome qui a été largement inexplorée en génétique médicale. Une équipe de l’Université d’Exeter a trouvé des changements génétiques dans une région qui contrôle l’activité du génome, activant ou désactivant les gènes, et ce faisant, ils ont trouvé une clé qui pourrait déverrouiller d’autres causes de maladies rares.
La découverte, publiée dans Génétique naturelle, est un cas très rare d’une cause de maladie qui résulte uniquement de changements en dehors de l’exome, la région du génome qui code pour les gènes . C’est également la première fois qu’il a été démontré que des changements affectent un gène – connu sous le nom de HK1 – qui n’a normalement pas de rôle dans le tissu corporel concerné – dans ce cas, le pancréas.
Jusqu’à présent, les scientifiques ont généralement séquencé la partie du génome qui décrit le code génétique de tous les gènes chez les personnes atteintes d’une maladie rare. Ils le font à la recherche de variantes dans l’ADN qui affectent une protéine connue pour avoir un rôle important dans l’organe concerné par la maladie. Un bon exemple est observé dans le diabète néonatal, où des variantes génétiques perturbent la fonction de la protéine pancréatique insuline, provoquant une glycémie élevée.
L’équipe de l’Université d’Exeter à la recherche d’une cause génétique de l’hyperinsulinisme congénital a emprunté une voie plus complexe. Contrairement au diabète, cette condition amène les bébés à sécréter trop d’insuline par leur pancréas. Cela signifie que les bébés peuvent naître très gros et souffrir de problèmes associés à un faible taux de sucre dans le sang. Si la maladie n’est pas traitée de manière appropriée, le cerveau peut être privé de carburants vitaux, ce qui peut entraîner des difficultés d’apprentissage, voire la mort.
Jusqu’à présent, les scientifiques n’ont pas été en mesure de trouver la cause génétique de la maladie chez jusqu’à la moitié des bébés atteints d’hyperinsulinisme congénital – une des raisons pour lesquelles les traitements sont rares. Les médicaments limités disponibles échouent souvent, ce qui signifie parfois que le patient doit endurer l’ablation de son pancréas. Cela échoue souvent à guérir la maladie ou, dans certains cas, peut provoquer le diabète.
Aujourd’hui, une équipe dirigée par le Dr Sarah Flanagan, de l’Université d’Exeter, a innové en apportant des réponses aux familles et en ouvrant une nouvelle façon d’enquêter sur les causes de nombreuses maladies rares insaisissables.
Nous avons vraiment eu du mal à comprendre ce qui se passe chez ces 50 % de bébés sans cause génétique connue d’hyperinsulinisme congénital. Nous recherchons des défauts dans les gènes depuis des années, mais cela reste frustrant et insaisissable. »
Dr Sarah Flanagan, Université d’Exeter
L’utilisation d’une technologie de pointe a permis à l’équipe de séquencer les génomes de 17 personnes atteintes d’hyperinsulinisme congénital avec une cause inexpliquée, révélant une révélation – les variantes génétiques qui causaient la maladie ne se produisaient pas au sein d’une protéine mais au sein d’un switch’ qui est important pour activer et désactiver une protéine dans le pancréas.
L’impact des variantes génétiques était que HK1 était activé dans le pancréas des patients atteints d’hyperinsulinisme congénital. Le gène, qui entraîne la production d’insuline même lorsque le taux de sucre dans le sang est bas, est généralement désactivé dans le pancréas. Mais l’équipe a découvert qu’il était actif, ce qui signifie qu’il travaillait à abaisser la glycémie à des niveaux dangereux. L’étude d’une collection unique de tissus pancréatiques a confirmé cette hypothèse.
« Il est extrêmement important de pouvoir fournir des réponses aux parents qui ont désespérément besoin de connaître la cause de l’état de leur enfant », a déclaré le Dr Flanagan. « Maintenant que les variantes de HK1 ont été découvertes, le séquençage de routine du génome chez les enfants malades serait la méthode idéale pour les détecter lors du diagnostic clinique, ce qui permettrait d’améliorer les résultats. Ces découvertes ouvrent également la voie à un traitement amélioré de cette maladie avec le développement de médicaments qui inhiber HK1, et par conséquent la production d’insuline, étant une réelle possibilité. »
« Encore plus excitant est le potentiel de cette approche pour déverrouiller les causes d’autres maladies génétiques. Nous savons maintenant que nous devons examiner l’ensemble du génome pour trouver des modifications génétiques susceptibles d’affecter les commutateurs de régulation. Nous devons porter spécifiquement notre attention sur les protéines. qui sont désactivés dans les tissus des organes concernés par la maladie et étudier comment et pourquoi ils sont désactivés. Cette approche pourrait rapidement faire progresser la génétique et fournir des réponses et de meilleurs traitements.