Les chercheurs du Greenwood Genetic Center (GGC) rapportent la découverte d’un mécanisme qui contribue aux phénotypes tissulaires observés dans le PMM2-CDG, le plus courant des troubles congénitaux de la glycosylation (CDG).
Les CDG sont un groupe de plus de 130 maladies génétiques rares causées par des défauts de la glycosylation des lipides et des protéines. Les phénotypes sont variables, mais ont souvent un impact sur plusieurs systèmes corporels et impliquent des caractéristiques neurologiques. Les patients atteints de PMM2-CDG présentent généralement une hypotonie, un retard de développement et une déficience intellectuelle, des retards de croissance, des anomalies des mouvements et des anomalies squelettiques.
À l’aide d’un modèle de poisson zèbre de PMM2-CDG, Heather Flanagan-Steet, PhD de GGC, et son équipe de collaborateurs ont découvert que des défauts dans le traitement de la N-cadhérine, une protéine qui aide à contrôler l’adhésion cellulaire, sont responsables des anomalies craniofaciales et de la motilité observées. dans PMM2-CDG.
La moitié de toutes les protéines du corps humain sont glycosylées, il est donc très difficile de sonder mécaniquement ce groupe hétérogène de troubles. Trouver la protéine hypoglycosylée responsable de ce phénotype CDG, c’est comme trouver l’aiguille dans la botte de foin, mais notre nouvelle approche de ce trouble nous a permis non seulement d’identifier ce coupable, mais aussi de tester des interventions thérapeutiques. »
Heather Flanagan-Steet, directrice des études fonctionnelles, Greenwood Genetic Center
Là où la plupart des études antérieures dans les CDG ont impliqué l’approche de chimie analytique consistant à identifier d’abord les protéines glycosylées, puis à les interroger pour un lien possible avec les troubles, Flanagan-Steet a déclaré que leur « approche descendante » de création d’un modèle de poisson zèbre est ce qui a accéléré le Découverte.
« Nous avons étudié le phénotype dans les modèles de poisson zèbre PMM2-CDG et laissons la biologie nous dire où aller », a-t-elle déclaré. « La biologie du phénotype a suggéré des voies possibles qui pourraient être perturbées, ce qui nous a conduit à la N-cadhérine. »
Le traitement de la N-cadhérine permet aux propriétés adhésives des cellules de fluctuer tout au long du développement normal. Lorsque ce processus est interrompu, souvent par l’expression altérée de plusieurs protéases qui contrôlent le traitement de la N-cadhérine, le phénotype PMM2-CDG émerge. Chez le poisson, cela signifiait des défauts du cartilage qui ont entraîné des anomalies craniofaciales et une motilité aberrante observée à travers des comportements de nage modifiés.
Les chercheurs ont également découvert qu’en inhibant les proconvertases de la furine, une catégorie de protéases qui catalysent le traitement de la N-cadhérine, de multiples phénotypes cellulaires et moléculaires, y compris les défauts cartilagineux et craniofaciaux du poisson zèbre, pouvaient être sauvés.
« En inhibant la furine, nous avons pu améliorer le phénotype du cartilage chez plus de la moitié des poissons étudiés, ce qui suggère que des changements dans l’activité de ces proconvertases initient une cascade d’événements qui conduisent à la maladie du squelette dans PMM2-CGG », a déclaré Flanagan- Rue. « Ce résultat passionnant suggère des nœuds possibles d’intervention thérapeutique pour de futures études et, surtout, donne de l’espoir aux familles du monde entier qui ont été touchées par cette maladie rare. »
« Ce type de découverte représente l’une des prochaines phases importantes de la recherche sur le CDG – démêler la pathogenèse insaisissable de ces troubles en trouvant les protéines dans la cellule qui sont affectées par une glycosylation anormale », a déclaré Richard Steet, PhD, directeur de la recherche de GGC. « Nous étendons également nos efforts pour identifier les modificateurs génétiques des CDG avec nos collègues du Clemson Center for Human Genetics (CHG). Cela fournira une autre voie prometteuse aux thérapies ».
Ce travail est publié par JCI Insight avec des collaborateurs de l’Université de Géorgie, du Sanford Children’s Health Research Center, de l’UT Southwestern Medical Center et de la Medical University of South Carolina.
Le financement des National Institutes of Health, du National Cancer Institute et du Rocket Fund a soutenu la recherche. Le programme de recherche CDG du Dr Flanagan-Steet est également soutenu par la subvention NIH COBRE entre le Greenwood Genetic Center et le Clemson Center for Human Genetics.
