Un peu plus d’un siècle s’est écoulé depuis la découverte de l’insuline, une période au cours de laquelle les pouvoirs thérapeutiques de l’hormone se sont élargis et affinés. L’insuline est un traitement essentiel pour le diabète de type 1 et souvent aussi pour le diabète de type 2. Environ 8,4 millions d’Américains utilisent de l’insuline, selon l’American Diabetes Association.
Cent ans de recherche ont considérablement fait progresser la compréhension médicale et biochimique du fonctionnement de l’insuline et de ce qui se passe en cas de manque, mais l’inverse, à savoir comment prévenir l’hyperréactivité potentiellement mortelle à l’insuline, est resté un mystère persistant.
Dans une nouvelle étude, publiée dans l’édition en ligne du 20 avril 2023 de Métabolisme cellulaireune équipe de scientifiques de l’école de médecine de l’Université de Californie à San Diego, avec des collègues d’ailleurs, décrivent un acteur clé du mécanisme de défense qui nous protège contre l’excès d’insuline dans le corps.
Bien que l’insuline soit l’une des hormones les plus essentielles, dont l’insuffisance peut entraîner la mort, une trop grande quantité d’insuline peut également être mortelle. »
Michael Karin, PhD, auteur principal de l’étude, professeur émérite de pharmacologie et de pathologie à la faculté de médecine de l’UC San Diego
« Alors que notre corps règle finement la production d’insuline, les patients qui sont traités avec de l’insuline ou des médicaments qui stimulent la sécrétion d’insuline souffrent souvent d’hypoglycémie, une condition qui, si elle n’est pas reconnue et non traitée, peut entraîner des convulsions, le coma et même la mort, qui définissent collectivement une condition appelée insuline. choc. »
L’hypoglycémie (faible taux de sucre dans le sang) est une cause importante de décès chez les personnes atteintes de diabète.
Dans la nouvelle étude, Karin, premier auteur Li Gu, PhD, chercheur postdoctoral dans le laboratoire de Karin, et ses collègues décrivent « la défense naturelle ou la soupape de sécurité du corps » qui réduit le risque de choc insulinique.
Cette valve est une enzyme métabolique appelée fructose-1,6-bisphosphate phosphatase ou FBP1, qui agit pour contrôler la gluconéogenèse, un processus dans lequel le foie synthétise le glucose (la principale source d’énergie utilisée par les cellules et les tissus) pendant le sommeil et le sécrète pour maintenir un apport constant de glucose dans le sang.
Certains médicaments antidiabétiques, tels que la metformine, inhibent la gluconéogenèse mais sans effet nocif apparent. Les enfants nés avec une maladie génétique rare dans laquelle ils ne produisent pas suffisamment de FBP1 peuvent également rester en bonne santé et vivre longtemps.
Mais dans d’autres cas, lorsque le corps manque de glucose ou de glucides, un déficit en FBP1 peut entraîner une hypoglycémie sévère. Sans perfusion de glucose, des convulsions, un coma et éventuellement la mort peuvent s’ensuivre.
En aggravant et en confondant le problème, une carence en FPB1 combinée à une privation de glucose produit des effets indésirables sans rapport avec la gluconéogenèse, tels qu’un foie hypertrophié et gras, des lésions hépatiques légères et des lipides ou graisses sanguins élevés.
Pour mieux comprendre les rôles de FBP1, les chercheurs ont créé un modèle de souris présentant un déficit en FBP1 spécifique au foie, imitant avec précision la condition humaine. Comme les enfants déficients en FBP1, les souris semblaient normales et en bonne santé jusqu’au jeûne, ce qui a rapidement entraîné l’hypoglycémie sévère et les anomalies hépatiques et l’hyperlipidémie décrites ci-dessus.
Gu et ses collègues ont découvert que FBP1 avait plusieurs rôles. En plus de jouer un rôle dans la conversion du fructose en glucose, FBP1 avait une deuxième fonction non enzymatique mais essentielle : elle inhibait la protéine kinase AKT, qui est le principal conduit de l’activité de l’insuline.
« Fondamentalement, FBP1 contrôle l’AKT et protège contre l’hyperréactivité à l’insuline, le choc hypoglycémique et la stéatose hépatique aiguë », a déclaré le premier auteur Gu.
En collaboration avec Yahui Zhu, un scientifique de l’Université de Chongqing en Chine et deuxième auteur de l’étude, Gu a développé un peptide (une chaîne d’acides aminés) dérivé de FBP1 qui a perturbé l’association de FBP1 avec AKT et une autre protéine qui inactive AKT.
« Ce peptide fonctionne comme un mimétique de l’insuline, activant l’AKT », a déclaré Karin. « Lorsqu’il est injecté à des souris rendues résistantes à l’insuline, une condition pré-diabétique très courante, due à une consommation prolongée d’un régime riche en graisses, le peptide (surnommé E7) peut inverser la résistance à l’insuline et rétablir un contrôle glycémique normal. »
Karin a déclaré que les chercheurs aimeraient développer davantage l’E7 en tant qu’alternative cliniquement utile à l’insuline « parce que nous avons toutes les raisons de croire qu’il est peu probable qu’il provoque un choc insulinique ».
