L’écosystème microbien intestinal comprend diverses espèces de bactéries. Ces bactéries peuvent produire des métabolites bioactifs qui affectent directement le système immunitaire de l’hôte. Un déséquilibre des métabolites microbiens a été impliqué dans la pathogenèse des troubles chroniques, y compris la colite ulcéreuse. Dans un article récent publié dans PNAS, une équipe dirigée par des chercheurs de l’Université d’Osaka a découvert un mécanisme moléculaire par lequel l’aggravation de la colite est inhibée par la régulation des niveaux intestinaux d’un métabolite microbien, l’adénosine triphosphate (ATP), qui affecte certaines cellules immunitaires et facilite les réponses inflammatoires.
Parce que l’ATP sécrété par les bactéries dans l’intestin, connu sous le nom d’ATP luminal, influence le système immunitaire de l’hôte, la quantité d’ATP luminal est strictement contrôlée pour prévenir l’inflammation intestinale. Cependant, le mécanisme spécifique pour régler les niveaux d’ATP luminal dans le côlon n’est pas complètement compris. Dans cette étude, le groupe de recherche a étudié le rôle d’une enzyme hydrolysant l’ATP, appelée ectonucléoside triphosphate diphosphohydrolase 8 (E-NTPD8), dans le côlon.
Les enzymes appartenant à la famille E-NTPD peuvent décomposer les molécules d’ATP en adénosine diphosphate ou adénosine monophosphate, appelée hydrolyse de l’ATP, pour bloquer les réponses immunitaires inappropriées. Les chercheurs ont réalisé des expériences de culture cellulaire et ont découvert que l’E-NTPD8 peut hydrolyser l’ATP ajouté au milieu de culture cellulaire. Pour étudier l’impact spécifique de cette activité in vivo, ils ont généré un système modèle avec des souris dépourvues du gène codant pour la protéine E-NTPD8.
Chez les souris knock-out, l’expression de E-NTPD8 était complètement abolie dans les cellules épithéliales du côlon, alors que les souris de type sauvage présentaient une expression élevée de cette protéine dans ces cellules. Il y avait également des niveaux beaucoup plus élevés d’ATP luminal dans le côlon des souris knock-out. »
Kiyoshi Takeda, auteur principal
De plus, après avoir induit chimiquement une colite, l’équipe a observé des symptômes plus graves chez les souris knock-out E-NTPD8. Ces animaux avaient également un nombre plus élevé de cellules Th17 et de neutrophiles dans le côlon, qui sont des types de cellules immunitaires. Le traitement de ces souris avec un anticorps particulier pour épuiser les neutrophiles a nettement amélioré les symptômes de la colite sévère, contrairement à l’épuisement d’autres types de cellules immunitaires.
« Des expériences mécaniques supplémentaires nous ont montré qu’une interaction moléculaire entre l’ATP et un récepteur appelé P2X4R est critique ici », explique l’auteur principal Hisako Kayama. « Les souris dépourvues à la fois d’E-NTPD8 et de P2X4R présentaient une amélioration significative de la maladie, ainsi qu’un nombre réduit de neutrophiles par rapport aux souris normales. »
L’équipe a déterminé que l’ATP luminal pourrait favoriser un processus appelé glycolyse via P2X4R dans les neutrophiles, ce qui prolonge leur survie. Cela conduit finalement à une inflammation accrue causée par l’accumulation de neutrophiles dans le côlon.
« Nos données suggèrent que le contrôle de la signalisation luminale ATP-P2X4R et des niveaux d’expression de E-NTPD8 pourrait être utilisé pour une intervention thérapeutique dans la colite ulcéreuse humaine », explique Kayama.
Les maladies intestinales inflammatoires comme la rectocolite hémorragique et la maladie de Crohn ont un impact négatif sur la vie de millions de personnes dans le monde. Les données percutantes présentées par ce groupe offrent une direction prometteuse pour le développement de nouvelles méthodes thérapeutiques pour ces troubles.
« Cette étude identifie un mécanisme permettant de réduire le nombre de neutrophiles dans le côlon et de prévenir la colite sévère. Nous espérons que les résultats de nos recherches permettront d’élucider l’étiologie de la colite ulcéreuse et de développer de nouvelles thérapies. Nous tenons à exprimer notre plus profond gratitude à tous les collègues et aux patients qui ont fourni des échantillons », a déclaré Kayama.
