Un mécanisme surprenant qui rend certains cancers résistants au traitement a été découvert par des chercheurs de Weill Cornell Medicine et du NewYork-Presbyterian. Le mécanisme, qui implique le déplacement des ARN messagers (ARNm) du noyau vers le cytoplasme, facilite finalement la réparation de l’ADN dans les cellules cancéreuses. Ces cellules cancéreuses peuvent ainsi contrecarrer les traitements visant à endommager leur ADN.
Dans un projet englobant à la fois des recherches fondamentales et des études cliniques, ils ont démontré qu’une combinaison de chimiothérapies approuvées, dont l’une cible le mécanisme facilitant la réparation de l’ADN, pourrait aider à traiter ces cas persistants. Alors que l’ouvrage, publié le 6 octobre dans Recherche contre le canceraxés sur le lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL), les résultats s’appliquent probablement également à d’autres types de cancer.
Le DLBCL est la forme la plus courante de lymphome, affectant environ 30 000 patients par an rien qu’aux États-Unis. Les thérapies de première intention guérissent environ les deux tiers des patients, « mais pour les personnes qui ne sont pas guéries ou qui rechutent, elles ont historiquement eu de mauvais résultats avec les approches thérapeutiques standard basées sur la chimiothérapie », a déclaré le co-auteur principal, le Dr Sarah Rutherford, assistante. professeur de médecine à Weill Cornell Medicine et hématologue/oncologue au NewYork-Presbyterian/Weill Cornell Medical Center. L’autre co-auteur principal est le Dr Rossella Marullo, professeur de médecine à Weill Cornell Medicine.
Des recherches antérieures avaient démontré que les cellules DLBCL résistantes au traitement expriment souvent des niveaux élevés d’une protéine appelée XPO1. En 2019, la Food and Drug Administration des États-Unis a approuvé un nouveau médicament, le selinexor, conçu pour cibler XPO1 et inhiber son activité. Le médicament, qui entrave la croissance des cellules du lymphome exprimant des niveaux élevés de protéine, est utilisé pour traiter ces cas réfractaires. Selinexor a aidé de nombreux patients atteints d’une maladie résistante au traitement, mais pas tous.
« Selinexor est efficace en soi, mais il n’est tout simplement pas aussi efficace que nous le souhaiterions », a déclaré le Dr Rutherford, qui est également membre du Sandra and Edward Meyer Cancer Center de Weill Cornell Medicine. Cela l’a poussée à chercher des moyens d’améliorer l’efficacité du médicament.
Pendant ce temps, les collègues du Dr Rutherford tentaient d’en savoir plus sur le fonctionnement exact du sélinexor. Sa cible, XPO1, transporte des centaines de protéines et certains ARN hors du noyau cellulaire, principalement pour séparer le pool de protéines qui ne devraient pas être présentes dans le noyau, comme les protéines ribosomales.
Cependant, les chercheurs ont découvert que certaines de ces protéines exportées par XPO1 sont également liées à des molécules d’ARNm ; ainsi, ces ARNm sont exportés du noyau cellulaire vers le cytoplasme où ils peuvent être traduits en protéines. Ce nouveau mécanisme indique que la quantité et l’activité de XPO1 dans une cellule peuvent donc affecter les niveaux d’expression de nombreux gènes.
Nous avons découvert qu’il ne s’agit pas seulement de réguler quelques protéines, mais également de coordonner ces grands programmes, permettant aux cellules d’ajuster rapidement leur protéome et de survivre à différents types de stress auxquels les cellules cancéreuses sont constamment confrontées.
Dr Leandro Cerchietti, auteur principal, professeur agrégé Richard Stratton d’hématologie et d’oncologie et membre du Meyer Cancer Center de Weill Cornell Medicine
En prenant des cellules DLBCL résistantes au traitement chez des patients et en les greffant dans des modèles précliniques, les chercheurs ont découvert que des niveaux plus élevés de XPO1 augmentent finalement l’expression de gènes qui protègent les cellules contre la mort due aux dommages à l’ADN. L’inhibition de XPO1 dans ces modèles avec du sélinexor a augmenté la sensibilité des lymphomes aux chimiothérapies endommageant l’ADN et aux traitements immunitaires.
« Nous étions enthousiasmés et, sur la base de certaines recherches du Dr Cerchietti, nous pensions que le sélinexor serait probablement en synergie avec d’autres chimiothérapies », a déclaré le Dr Rutherford. Pour tester cela chez les patients, elle a lancé un essai clinique de phase 1, visant à déterminer si une telle combinaison serait sûre, et si oui, à quelles doses. L’essai, qui a principalement recruté des patients atteints de DLBCL résistant au traitement, a montré que le régime combiné est non seulement sûr, mais semble fonctionner. Bien que l’ensemble des données soit trop restreint pour tirer des conclusions définitives, plusieurs patients ont obtenu de meilleurs résultats que prévu.
Le Dr Rutherford est impatient de continuer à tester et à affiner les nouveaux schémas thérapeutiques dans le cadre d’essais de suivi. « Cela a été une période vraiment exceptionnelle au cours des quatre dernières années dans cette maladie, où nous disposons désormais de beaucoup plus de thérapies qu’au début de l’essai », a-t-elle déclaré.
Étant donné que chaque cellule du corps exprime XPO1, les nouveaux résultats auront probablement des applications plus larges. « Il existe d’autres tumeurs dans lesquelles XPO1 est surexprimé, c’est donc vraiment une bonne base sur laquelle s’appuyer », a déclaré le Dr Cerchietti.
