Les chercheurs ont découvert de nouvelles régions du génome humain particulièrement vulnérables aux mutations. Ces fragments d’ADN modifiés peuvent être transmis aux générations futures et sont importants pour la façon dont nous étudions la génétique et les maladies.
Les régions sont situées au point de départ des gènes, également appelés sites d'initiation de la transcription. Ce sont des séquences où la machinerie cellulaire commence à copier l’ADN en ARN. Les 100 premières paires de bases après le point de départ d'un gène sont 35 % plus sujettes aux mutations que ce à quoi on pourrait s'attendre par hasard, selon l'étude publiée aujourd'hui dans Nature Communications.
Ces séquences sont extrêmement sujettes aux mutations et comptent parmi les régions fonctionnellement les plus importantes du génome humain entier, avec les séquences codant pour les protéines. »
M. Donate Weghorn, auteur correspondant de l'étude et chercheur, Centre de régulation génomique, Barcelone
L’étude a révélé que bon nombre des mutations excédentaires apparaissent immédiatement après la conception, au cours des premiers cycles de division cellulaire de l’embryon humain. Également connues sous le nom de mutations mosaïques, ces modifications de la séquence d’ADN se retrouvent dans certaines cellules mais pas dans d’autres et expliquent en partie pourquoi le point chaud de mutation n’a pas été découvert jusqu’à présent.
Un parent peut être porteur de mutations mosaïques contribuant à la maladie sans symptômes, car le changement se produit uniquement dans certaines cellules ou tissus. Cependant, ils peuvent toujours transmettre la mutation par l’intermédiaire de leurs ovules ou de leur sperme. L’enfant est alors porteur de la mutation dans toutes ses cellules, ce qui pourrait provoquer une maladie.
Les chercheurs ont fait cette découverte en examinant les sites d'initiation de la transcription sur 150 000 génomes humains de la biobanque britannique et 75 000 de la base de données d'agrégation du génome (gnomAD). Ils ont comparé les résultats avec des données comprenant des informations sur les mutations mosaïques provenant de onze études familiales distinctes.
Ils ont découvert que de nombreux sites d’origine de gènes dans le génome humain présentaient des mutations excessives. Lorsque les chercheurs ont regardé de plus près, ils ont découvert que les régions les plus touchées étaient les points de départ d’ensembles de gènes liés au cancer, au fonctionnement cérébral et au développement défectueux des membres.
Les mutations sont susceptibles d’être nocives. L’étude a révélé un fort excès de mutations à proximité des sites de départ lorsque l’on examine des variantes extrêmement rares, qui sont normalement des mutations très récentes. Cet excès a diminué lorsque l’on examine des variantes plus anciennes et plus courantes, ce qui suggère que la sélection naturelle filtre les mutations. En d’autres termes, les familles présentant des mutations dans les sites d’origine des gènes, en particulier celles liées au cancer et aux fonctions cérébrales, sont moins susceptibles de les transmettre. Au fil des générations, les mutations ne perdurent pas.
Éviter les fausses conclusions et trouver des indices manqués
L’étude peut aider à éviter les fausses conclusions des modèles mutationnels. Ce sont des outils qui aident les généticiens à déterminer combien de mutations sont attendues dans des régions spécifiques du génome si rien de spécial ne se passe. Cliniquement, cette ligne de base est utilisée pour déterminer quelles variantes doivent faire l’objet d’une attention particulière et lesquelles sont dépriorisées.
Sachant que les points de départ des gènes sont des points chauds de mutation naturels, cela signifie que la véritable ligne de base dans ces régions est plus élevée qu’on ne le pensait auparavant et que les modèles doivent être recalibrés pour en tenir compte.
« Si un modèle ne sait pas que cette région est naturellement riche en mutations, il peut s'attendre, disons, à 10 mutations mais en observer 50. Si la ligne de base correcte est de 80, alors 50 signifie moins que prévu et est un signe que des changements nocifs sont supprimés par la sélection naturelle. Vous passeriez complètement à côté de l'importance de ce gène », explique le Dr Weghorn.
L'étude a également des implications pour les études génétiques qui recherchent uniquement les mutations présentes chez l'enfant et totalement absentes chez les parents. Cela fonctionne bien pour les mutations présentes dans chaque cellule, mais pas pour les mutations en mosaïque qui aboutissent à une mosaïque de tissus différents. Ces études filtrent les mutations mosaïques et perdent par inadvertance des informations importantes sur les contributeurs potentiels à la maladie.
« Il y a un angle mort dans ces études. Pour contourner ce problème, on pourrait examiner les modèles de cooccurrence des mutations pour aider à détecter la présence de mutations en mosaïque. Ou examiner à nouveau les données et revisiter les mutations rejetées qui se produisent à proximité des débuts de transcription des gènes les plus fortement affectés par le point chaud », explique le Dr Weghorn.
Une nouvelle source de mutations
Le processus de transcription de l’ADN en ARN est mouvementé. L’étude explique que le point chaud de mutation existe parce que la machinerie moléculaire impliquée s’arrête et redémarre souvent près de la ligne de départ. Il peut même tirer dans les deux sens. Dans le même temps, des structures de courte durée peuvent se former, laissant brièvement un brin d’ADN exposé à d’éventuels dommages.
Tout cela, affirment les auteurs, rend les sites d’initiation de la transcription plus sujets aux mutations au cours des divisions cellulaires rapides qui suivent la conception. Les cellules peuvent généralement réparer ces altérations, mais sous la pression de leur croissance rapide, elles laissent certaines mutations intactes, comme des cicatrices sur le génome humain.
La découverte ajoute un élément auparavant manquant sur la façon dont les mutations surviennent en premier lieu. Les coupables évidents, comme les erreurs lors de la réplication de l’ADN ou les dommages causés par les rayons ultraviolets, sont connus depuis des décennies. « Trouver une nouvelle source de mutations, en particulier celles affectant la lignée germinale humaine, n'arrive pas souvent », conclut le Dr Weghorn.
