Des chercheurs des National Institutes of Health ont découvert une nouvelle maladie neurologique caractérisée par des problèmes de coordination motrice et d’élocution. Ils rapportent leurs découvertes dans npj Genomic Medicine.
Des scientifiques de l’Institut national de recherche sur le génome humain (NHGRI) et du Programme des maladies non diagnostiquées (UDP) des NIH ont identifié trois enfants atteints de la maladie, deux frères et sœurs et un enfant non apparenté. Les trois enfants avaient tous des problèmes de coordination motrice et d’élocution, et un enfant avait des anomalies du cervelet, la partie du cerveau impliquée dans les mouvements complexes, entre autres fonctions. De plus, les enfants avaient tous des mutations dans les deux copies du ATG4D gène.
ATG4D aide au processus d’entretien ménager cellulaire appelé autophagie, que les cellules utilisent pour décomposer et recycler les protéines endommagées et d’autres parties défectueuses de la cellule pour rester en bonne santé. L’autophagie est un processus fondamental utilisé par les cellules dans tout le corps, mais les neurones dépendent particulièrement de l’autophagie pour leur survie. Cependant, on sait peu de choses sur la façon dont ATG4D contribue à la santé des neurones.
La première inclination de ATG4DLes effets sur la santé du cerveau proviennent d’une étude de 2015 dans laquelle les chercheurs ont identifié une maladie neurologique génétique chez les chiens Lagotto Romagnolo, une race italienne connue pour son pelage duveteux et ses capacités de chasse aux truffes. Les chiens affectés avaient un comportement anormal, une atrophie du cervelet, des problèmes de coordination motrice et de mouvement des yeux et ATG4D mutations.
Bien que cette étude de 2015 ait ravivé l’intérêt de la recherche pour ATG4Ddans le cerveau, les scientifiques n’avaient pas encore établi de lien ATG4D à toute maladie neurologique chez l’homme.
« Parmi les maladies génétiques, nous avons résolu bon nombre des fruits les plus bas », a déclaré May Christine Malicdan, MD, Ph.D., scientifique du personnel du NHGRI et auteur principal de l’étude. « Maintenant, nous recherchons les fruits les plus élevés ; des gènes comme ATG4D qui sont plus difficiles à analyser – ; et nous avons les outils génomiques et cellulaires pour le faire. »
Des analyses informatiques ont prédit que les trois enfants ATG4D les mutations produiraient des protéines dysfonctionnelles. Cependant, trois autres gènes du génome humain jouent des rôles très similaires pour ATG4D, et dans certaines cellules, ces autres gènes peuvent compenser une perte de ATG4D.
Alors que toutes les cellules du corps partagent le même génome, certains gènes sont plus importants pour certaines cellules. Lorsque les chercheurs ont étudié les enfants ATG4D mutations dans les cellules de la peau, les variantes n’ont pas affecté le processus de recyclage des cellules, mais cela peut ne pas être vrai dans le cerveau.
« Le cerveau est si complexe et les neurones ont des fonctions très spécialisées. Pour s’adapter à ces fonctions, différents neurones utilisent différents gènes, de sorte que les changements dans les gènes redondants peuvent avoir des impacts majeurs sur le cerveau », a déclaré Malicdan.
Pour simuler des cellules qui dépendent davantage de ATG4Dles chercheurs ont supprimé les gènes similaires dans des cellules cultivées en laboratoire, puis ont inséré les gènes des enfants ATG4D mutations. Les chercheurs ont déterminé les cellules avec les enfants ATG4D les mutations n’ont pas pu effectuer les étapes nécessaires à l’autophagie, indiquant que les symptômes des enfants sont probablement causés par un recyclage cellulaire insuffisant.
Pourtant, beaucoup de choses sur ATG4D reste inconnue. « Nous n’avons qu’une vue d’ensemble de nombreux processus cellulaires importants comme l’autophagie », a déclaré Malicdan. Une maladie rare qui implique des changements dans un gène peut aider à comprendre comment ce gène agit dans un processus cellulaire très important.
D’autres composants de l’autophagie sont impliqués dans des troubles neurologiques courants, comme la maladie d’Alzheimer. La connaissance de ce trouble neurologique rare pourrait ouvrir de nouvelles voies de recherche sur ATG4Ddans des conditions plus courantes.
« C’est la question à un million de dollars dans la recherche sur les maladies rares », a déclaré Malicdan. « Les maladies rares peuvent nous aider à comprendre les voies biologiques, afin que nous puissions mieux comprendre comment ces voies contribuent à d’autres conditions rares et courantes. »
Les chercheurs et les cliniciens du NIH continuent de travailler avec les enfants dans cette étude, et les chercheurs visent à identifier plus de patients. Les traitements sont à de nombreuses étapes, mais en apprenant davantage sur ATG4D et l’autophagie, les chercheurs pourraient être en mesure de développer de nouveaux traitements pour cette condition et d’autres impliquant des voies d’autophagie.
