Des chercheurs de l'Université du Massachusetts à Amherst et de l'École de médecine de l'UMass Chan ont démontré chez la souris une nouvelle méthode pour lutter contre le cancer du pancréas. L'étude, publiée dans Médecine translationnelle scientifiquedécrit les effets synergétiques d'un nouveau système d'administration de médicaments à base de nanoparticules pour activer une voie immunitaire en combinaison avec des agents ciblant les tumeurs.
L'adénocarcinome canalaire pancréatique (PDAC) est la forme la plus courante de cancer du pancréas. Avec un taux de survie à cinq ans de 13 %, il est la troisième cause de décès par cancer.
L’un des principaux défis est le microenvironnement entourant la tumeur. Cet environnement est caractérisé par un tissu dense créant une barrière autour de la tumeur qui inhibe la formation de vaisseaux sanguins et bloque l’infiltration immunitaire.
« L'administration de médicaments est un énorme défi en raison de l'architecture du microenvironnement de ces tumeurs difficiles à traiter. »
Prabhani Atukorale, professeur adjoint d'ingénierie biomédicale à l'UMass Amherst et l'un des auteurs correspondants de l'article
Elle ajoute que l’environnement bloque également l’activation des cellules immunitaires du corps et leur pénétration dans la tumeur.
« Le cancer du pancréas, malheureusement, ne répond pas à la plupart des thérapies conventionnelles comme la chimiothérapie, ou même l'immunothérapie, qui a révolutionné de nombreuses thérapies contre le cancer au cours des 10 dernières années », explique Marcus Ruscetti, professeur adjoint de biologie moléculaire, cellulaire et cancéreuse à l'UMass Chan Medical School, et autre auteur correspondant.
Les recherches précédentes de Ruscetti ont démontré que deux médicaments contre le cancer (le trametinib, un inhibiteur de MEK, et le palbociclib, un inhibiteur de CDK4/6, ou T/P) peuvent favoriser le développement des vaisseaux sanguins, permettant ainsi une plus grande pénétration des lymphocytes T (ainsi que de la chimiothérapie) dans la tumeur. Cependant, le cancer « trompe » le système immunitaire en lui faisant croire que la tumeur n’est qu’un amas normal et sain de cellules. Comme les lymphocytes T ne sont pas activés, le simple fait d’en avoir davantage ne permettra pas d’éliminer le cancer.
C'est là que les chercheurs veulent mettre en œuvre une astuce de leur cru. La première voie est appelée la voie de stimulation des gènes d'interféron (STING). STING reconnaît les infections virales dans le corps. « Si nous pouvons tromper le système immunitaire en lui faisant croire qu'il existe un type viral
« Si nous infectons une personne infectée, nous exploitons une réponse immunitaire antitumorale très robuste pour mettre en place une immunothérapie tumorale », explique Atukorale.
Les chercheurs voulaient également activer la voie TRL4, car elle renforce les effets de l'activation de STING. Ils ont utilisé des agonistes, qui sont des substances chimiques capables de déclencher une réponse biologique ; dans ce cas, dans les voies de stimulation immunitaire. Mais faire passer ces substances chimiques déclenchant l'immunité à travers le microenvironnement de la tumeur reste un défi.
La solution des chercheurs : encapsuler les agonistes STING et TRL4 dans une nouvelle conception de nanoparticules à base de lipides. Les nanoparticules présentent plusieurs avantages. Tout d'abord, la recherche a démontré qu'elles sont très efficaces pour introduire les agonistes dans le microenvironnement tumoral difficile.
La conception permet également de conditionner les deux agonistes ensemble, ce qui constitue un défi car ces deux composés se mélangent aussi bien que l'huile et l'eau. « Cela garantit qu'ils sont transportés ensemble dans la circulation sanguine, qu'ils atteignent ensemble la même cellule cible et qu'ils sont absorbés ensemble par la même cellule cible », explique Atukorale.
« Nous utilisons des matériaux biocompatibles à base de lipides pour encapsuler des médicaments qui fonctionnent fonctionnellement ensemble, mais qui n'aiment pas être côte à côte, et nous sommes ensuite en mesure d'utiliser des capacités d'ingénierie pour intégrer diverses fonctionnalités afin de les diriger là où ils doivent aller », dit-elle.
L'effet synergétique des deux agonistes et de la thérapie T/P s'est avéré efficace : huit souris sur neuf ont vu leur tumeur se nécrose et rétrécir. « Nous avons également eu deux souris qui ont eu une réponse complète, ce qui signifie que les tumeurs ont complètement disparu, ce qui est assez frappant », explique Ruscetti. « Nous n'avions jamais observé cela dans ce modèle auparavant. »
Il reste encore du travail à faire, car les tumeurs sont revenues après que les souris ont arrêté le traitement, mais Ruscetti affirme que cela reste une étape très encourageante vers un remède.
« Si l’on va au-delà du cancer du pancréas pour s’attaquer à d’autres types de cancer, il faut une thérapie combinée pour cibler la tumeur et le système immunitaire », ajoute-t-il. « C’est une stratégie qui permet d’y parvenir. » Les traitements contre les cancers comme le PDAC qui pourraient être dérivés de cette étude comprennent les mutations du cancer du côlon, du cancer du poumon, du cancer du foie et du cholangiocarcinome (cancer des voies biliaires).
Prabhani ajoute que la nature modulaire de cette conception permet de concevoir des thérapies facilement personnalisables pour les patients. « C'est une sorte de plug and play », dit-elle. « Nous pouvons adapter les ratios d'agonistes, les combinaisons de médicaments, les molécules de ciblage, tout en conservant essentiellement la même plateforme. C'est ce qui permettra, espérons-le, une application translationnelle, mais aussi une adaptation en fonction de chaque patient, car bon nombre de ces thérapies contre le cancer doivent être personnalisées. »
Enfin, elle salue la puissance de la collaboration entre les deux institutions de l'UMass, affirmant : « Ce type de système est facile à construire lorsque vous disposez d'une expertise complémentaire, mais multidisciplinaire et interdisciplinaire. »
