Jalon pour le développement thérapeutique de peptides contre les troubles gastro-intestinaux
La fascinante famille des peptides du facteur trèfle apporte de l'espoir à la recherche et à l'industrie pour améliorer le traitement des troubles chroniques tels que la maladie de Crohn.
Pour la première fois, une équipe dirigée par le boursier ERC Markus Muttenthaler de la Faculté de chimie de l'Université de Vienne a réussi la synthèse et le pliage du peptide TFF1, un acteur clé de la protection et de la réparation des muqueuses.
La synthèse chimique de ces peptides gastro-intestinaux est une étape importante vers une meilleure compréhension de leur mode d'action et de leur potentiel thérapeutique. L'étude a été publiée dans « Chemical Communications ».
Markus Muttenthaler, boursier ERC, Faculté de chimie, Université de Vienne
Les trois peptides connus de la famille des facteurs trilobés humains TFF1, TFF2 et TFF3 sont principalement produits par la muqueuse gastro-intestinale. Nommées d'après leur structure pliée en forme de trèfle, les molécules offrent des propriétés cliniquement intrigantes.
Des études ont démontré que ces peptides sont produits localement pour combattre l'inflammation et les blessures du tractus gastro-intestinal en accélérant la cicatrisation des plaies. Par conséquent, ils ont un potentiel thérapeutique considérable pour les troubles gastro-intestinaux et d'autres troubles des muqueuses tels que la sécheresse oculaire et l'asthme, comme l'indique le chercheur dans un article de synthèse supplémentaire publié dans « ACS Pharmacology & Translational Science ».
Effets locaux
«À ce jour, il existe sur le marché deux thérapies par peptides oraux contre des maladies telles que le syndrome du côlon irritable», explique le chimiste médicinal Muttenthaler.
« En raison de la taille relativement grande des molécules, elles ne sont pas absorbées par la paroi gastro-intestinale dans la circulation sanguine et ne peuvent donc agir que localement dans le tractus gastro-intestinal sans effets secondaires majeurs. »
La famille du facteur trèfle est « un point de départ essentiel pour de nouvelles stratégies thérapeutiques pour traiter les maladies chroniques qui restent incurables », explique Muttenthaler, qui dirige des groupes de recherche au Département de chimie biologique de l'Université de Vienne et à l'Université du Queensland à Brisbane.
Les études sont menées dans le cadre du projet ERC Starting Grant de Muttenthaler, qui vise à révéler les mécanismes de cicatrisation des plaies dans le tractus gastro-intestinal. « Sur la base de la synthèse chimique des peptides TFF, nous pouvons désormais trouver des réponses à des questions fondamentales que nous n'avons pas pu aborder auparavant. »
TFF1 agit comme un homodimère
Dans leur étude, les chercheurs présentent la synthèse chimique de TFF1 et de son homodimère, une molécule qui comprend deux sous-unités TFF1. Ce n'est que sous sa forme homodimérique que le TFF1 a pu interagir avec les mucines, principaux constituants structurels du tractus gastro-intestinal, ce qui accélère la fermeture de la barrière muqueuse et son processus de guérison.
Avec une longueur de 60 acides aminés, les approches conventionnelles n'étaient pas applicables à la synthèse de TFF1. Les scientifiques ont développé une nouvelle méthode pour synthétiser le peptide en deux fragments et les assembler par la suite. Le deuxième défi que les scientifiques ont dû surmonter était de plier correctement TFF1 en sélectionnant parmi une multitude de possibilités.
Un repliement correct a ensuite été confirmé par analyse structurale et l'homodimère TFF1 s'est révélé interagir avec la muqueuse gastrique. Muttenthaler et son équipe travaillent maintenant sur la synthèse chimique des deux autres membres de la famille des facteurs trilobés, le TFF3 et le plus difficile TFF2, qui est plus long et plus complexe avec ses 106 acides aminés et 7 liaisons disulfures.
De nouvelles possibilités pour la conception moléculaire
La synthèse chimique de TFF1 est une étape importante pour le domaine car elle offre plus d'options pour modifier cette classe de peptides. À ce jour, l'expression recombinante était le seul moyen de produire ces molécules. « Par conséquent, leur conception était limitée aux 20 acides aminés naturels.
La synthèse chimique nous permet désormais de concevoir des sondes TFF1 avancées pour étudier leurs mécanismes d'action ou pour optimiser TFF1 vers ses applications thérapeutiques », explique Muttenthaler.
Les sondes moléculaires sont essentielles pour une meilleure compréhension de TFF1 et de son mode d'action. Certaines pièces jointes telles que les molécules fluorescentes ou d'autres étiquettes rapporteuses peuvent aider à étudier les interactions de TFF1 avec ses protéines ou récepteurs cibles.
D'autres modifications pourraient être utilisées pour améliorer davantage la stabilité des peptides et leurs propriétés de type médicamenteux pour une application thérapeutique plus efficace.
La source:
Référence de la revue:
Emidio, N. B., et al. (2020) La synthèse chimique du facteur 1 du trèfle humain (TFF1) et de son homodimère fournit de nouvelles perspectives sur leurs mécanismes d'action. Communications chimiques. doi.org/10.1039/D0CC02321C.
