En Allemagne, environ 18 millions de personnes souffrent de stéatose hépatique non alcoolique. Les causes de cette maladie sont multiples et incluent des facteurs environnementaux et génétiques. Les chercheurs du DZD ont maintenant découvert de nouveaux gènes qui jouent un rôle dans le développement du foie gras. Chez l'homme et la souris, respectivement, les gènes IRGM, Ifgga2 et Ifgga4 sont responsables de la production de protéines régulatrices de la famille des GTPases liées à l'immunité qui neutralisent l'accumulation de graisse dans le foie. Cependant, une variation génétique conduit à la formation de moins de ces protéines. Les résultats sont maintenant publiés dans le Journal d'hépatologie.
La stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD) est la principale cause de maladie hépatique chronique en Europe et aux États-Unis. En Europe, environ 20 à 30% de la population sont touchés. La NAFLD est souvent associée à d'autres maladies telles que l'obésité, le diabète de type 2, l'hypertension artérielle (hypertension artérielle) et un trouble du métabolisme des graisses (dyslipidémie). En plus d'un mode de vie malsain avec un régime riche en graisses et en sucre et un manque d'exercice, une prédisposition génétique est également responsable du développement de cette maladie du foie. Cependant, pour cette maladie complexe, non seulement un gène, mais plutôt les interactions de différents gènes et facteurs épigénétiques sont responsables. Les chercheurs ont maintenant découvert une nouvelle famille de gènes qui jouent un rôle important dans la prévention du développement du foie gras. Chez l'homme et la souris, ces gènes produisent des protéines régulatrices de la famille des GTPases liées à l'immunité qui neutralisent l'accumulation de graisse dans le foie. Cependant, s'il y a une modification génétique, moins de protéines se forment. Des études montrent que le foie des patients atteints de NAFLD et des souris atteintes de stéatose hépatique ont des quantités significativement plus faibles de ces protéines. L'étude, qui est maintenant publiée dans le Journal of Hepatology, a été réalisée par une équipe de chercheurs de l'Institut allemand de nutrition humaine Potsdam-Rehbrücke (DIfE), du Centre allemand du diabète (DDZ) et de Helmholtz Zentrum München – tous partenaires du Centre allemand de recherche sur le diabète (DZD).
De nouveaux gènes identifiés
À l'aide de marqueurs moléculaires et de méthodes statistiques – analyse du locus de trait quantitatif (QTL) – les gènes qui causent des maladies humaines complexes peuvent être identifiés dans des souches de souris. Par exemple, l'équipe de recherche a découvert une région sur le chromosome 18 de la souris qui était associée à des quantités modifiées de graisse dans le foie. Si les gènes Ifgga2 et Ifgga4 sont exprimés, des protéines de la famille des GTPases liées à l'immunité se forment – chez la souris les protéines IFGGA2 et IFGGA4 et chez l'homme la protéine IRGM. Ces protéines augmentent une certaine forme de dégradation des graisses et contrecarrent ainsi le développement du foie gras.
La raison d'une expression plus faible chez les souris avec un foie gras est une petite variation génétique. « En raison de la perte d'une seule base dans une séquence de gènes, ce qui augmente l'expression d'un certain gène, les deux protéines apparentées IFGGA2 et IFGGA4 sont à peine produites dans les cellules hépatiques de souris sensibles au foie gras », a déclaré le professeur Annette. Schürmann, chef du département de diabétologie expérimentale à l'Institut allemand de nutrition humaine Potsdam-Rehbrücke (DIfE) et porte-parole du Centre allemand de recherche sur le diabète (DZD). Les patients atteints de NAFLD ont également des quantités significativement plus faibles de la protéine correspondante (IRGM). En conséquence, la teneur en matières grasses du foie peut augmenter de trois à quatre fois.
Les protéines augmentent la dégradation spécifique des graisses dans le foie (lipophagie)
Des études fonctionnelles ont montré qu'une surproduction de GTPases liées à l'immunité dans les cellules hépatiques ou dans le foie de souris réduisait considérablement leur teneur en matières grasses. « La raison en est l'induction d'une forme particulière d'autophagie spécifique à la dégradation des graisses et est donc appelée lipophagie », a expliqué le Dr Wenke Jonas, qui a codirigé l'étude avec le professeur Schürmann. L'autophagie est un type de processus d'élimination et de recyclage cellulaires par lequel les propres composants de la cellule sont dégradés. Les chercheurs ont observé qu'après l'absorption des acides gras dans les cellules hépatiques, les GTPases liées à l'immunité migrent vers les gouttelettes lipidiques. Là, ils se lient à une enzyme impliquée dans la dégradation des graisses (adipocyte triglycéride lipase, ATGL) et assurent qu'une protéine centrale de l'autophagie (LC3B) se lie à la gouttelette de graisse. En raison de l'autophagie des gouttelettes lipidiques, la quantité de graisse est réduite et ainsi le développement du foie gras est empêché.
Les chercheurs ont également pu montrer que les GTPases liées à l'immunité affectent la quantité de graisse dans le foie dans les deux études suivantes: S'ils inhibaient la synthèse des protéines, les souris stockaient plus de graisse dans les cellules hépatiques. Si, par contre, la production de protéines dans les cellules hépatiques augmentait, les cellules stockaient considérablement moins de graisses.
Notre travail a identifié d'autres gènes importants qui causent la stéatose hépatique. Les résultats de l'étude approfondissent également notre compréhension des processus cellulaires qui doivent être stimulés pour contrer le développement du foie gras. Notre prochain objectif est de clarifier quelles mesures – comme les régimes alimentaires ou certains médicaments – peuvent augmenter la quantité de GTPases liées à l'immunité afin de réduire le stockage des graisses dans le foie. «
Professeur Annette Schürmann, chef du département de diabétologie expérimentale à l'Institut allemand de nutrition humaine Potsdam-Rehbrücke
La source:
Deutsches Zentrum fuer Diabetesforschung DZD
Référence de la revue:
Schwerbe, K., et al. (2020) La GTPase liée à l'immunité induit une lipophagie pour empêcher l'accumulation excessive de lipides hépatiques. Journal d'hépatologie. doi.org/10.1016/j.jhep.2020.04.031.
