Des chercheurs du LMU étudient l’épuisement des cellules T

Les lymphocytes T, ou cellules T, sont une composante importante de notre système immunitaire. Ils peuvent reconnaître des protéines étrangères, appelées antigènes, en tant que fragments peptidiques – par exemple, ceux dérivés de virus ou de cellules cancéreuses. En principe, ils pourraient, mais ne le font généralement pas, attaquer nos propres protéines («auto»). «C’est pourquoi il est important que l’organisme contrôle étroitement les activités des cellules T», déclare le Dr Reinhard Obst, chef d’un groupe de recherche à l’Institut d’immunologie du Centre biomédical de LMU qui étudie l’activation des cellules T. Le projet a contribué au Collaborative Research Center 1054 qui explore la plasticité des décisions concernant le destin des cellules dans le système immunitaire.

Lorsque les virus accèdent à nos tissus, les cellules T sont activées pour éliminer les agents pathogènes. Cependant, si les cellules T sont exposées à leurs antigènes cibles pendant trop longtemps, elles peuvent perdre leur fonctionnalité et devenir «épuisées». Ils ne sécrètent plus de molécules messagères pro-inflammatoires et ne peuvent donc pas beaucoup contribuer à une réponse immunitaire. D’une part, il est logique de garder ces cellules sous contrôle, afin d’éviter des dommages collatéraux à l’organisme. D’autre part, l’épuisement des cellules T rend difficile la lutte contre les maladies chroniques, telles que celles causées par le VIH, les virus de l’hépatite et les cellules cancéreuses. Comprendre les réponses immunitaires à des menaces chroniquement persistantes comme celles-ci est donc l’un des grands défis de la médecine moderne. « C’est là que l’épuisement des cellules T joue un rôle central. » dit le chercheur LMU.

Un nouveau modèle pour étudier l’épuisement des lymphocytes T

Il y a plusieurs années, Obst a développé un modèle animal qui a maintenant fourni des informations importantes. Il s’est concentré sur les cellules T auxiliaires, qui expriment la molécule marqueur CD4 et constituent le plus grand sous-ensemble de cellules T. Chacune de ces cellules reconnaît un fragment de protéine défini comme un antigène.

Pour contrôler le moment et la quantité de l’antigène spécifique exprimé dans ce système modèle, les scientifiques du LMU ont utilisé une astuce. Leurs souris transgéniques ont été exposées à différentes doses de l’antibiotique doxycycline, qui contrôle la synthèse de l’antigène, via leur eau de boisson. Différentes quantités d’antigène sont ainsi présentées aux cellules T de ces animaux, ce qui évite la nécessité d’une infection expérimentale. «De cette manière, nous sommes en mesure de réguler la quantité d’antigène produit», explique Obst. «Notre objectif était de découvrir comment les cellules T auxiliaires correspondantes répondent.

Les résultats ont montré que les effets étaient dose-dépendants: en présence de fortes doses d’antigène, les lymphocytes T ont subi une apoptose, ce qui signifie qu’ils sont morts par mort cellulaire programmée. À une dose intermédiaire, cependant, les cellules T ont survécu mais ont rapidement perdu leur fonctionnalité. «Nous avons démontré cet état d’épuisement en régulant la quantité d’antigène que les cellules rencontraient», explique le chercheur du LMU. À faible dose, il a fallu plusieurs semaines avant que les cellules ne montrent des signes d’épuisement. Lorsque dans d’autres expériences, l’antigène a ensuite été éliminé, les cellules ont pu récupérer partiellement de leur état épuisé. De tels ajustements dynamiques ont convaincu les chercheurs que les cellules T auxiliaires sont capables d’un degré surprenant de plasticité.

Soutenir la lutte des cellules T contre les infections chroniques et le cancer

Obst et ses collègues estiment que leurs découvertes pourraient avoir des implications thérapeutiques. Les données indiquent qu’un certain nombre de facteurs de transcription (protéines qui contrôlent l’expression génique) et de voies de signalisation régulent les différents états d’épuisement.

Il y a deux ans, plusieurs groupes ont montré que l’un de ces facteurs de transcription, nommé Tox, contribuait de manière significative à l’épuisement des cellules T tueuses, un autre sous-ensemble de cellules T. Lorsque le gène Tox a été supprimé, les cellules T tueuses étaient moins facilement épuisées dans une infection chronique et pouvaient combattre plus efficacement un virus persistant de manière chronique. Cependant, ils ont également attaqué les organes des animaux hôtes et sont morts plus tôt. Les nouvelles découvertes suggèrent qu’il existe plusieurs mécanismes en place pour ajuster dynamiquement les cellules T auxiliaires à différentes charges d’antigènes.

Obst espère maintenant identifier des molécules qui inhibent les facteurs de transcription ou les voies de signalisation qui contribuent à l’épuisement des cellules T. Cela pourrait fournir une stratégie possible pour soutenir la lutte des cellules T contre les infections chroniques et le cancer et renforcer nos défenses naturelles contre ces maladies.