Des lésions chroniques avec des jantes enflammées, ou des plaques « couchantes », dans le cerveau des personnes atteintes de sclérose en plaques (SEP) ont été associées à des formes plus agressives et invalidantes de la maladie. À l’aide de tissus cérébraux humains, des chercheurs du National Institutes of Health’s National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS) ont construit une carte cellulaire détaillée des lésions chroniques de la SEP, identifiant les gènes qui jouent un rôle essentiel dans la réparation des lésions et révélant de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles pour SEP progressive. L’étude a été publiée dans La nature.
Nous avons identifié un ensemble de cellules qui semblent être à l’origine d’une partie de l’inflammation chronique observée dans la SEP progressive. Ces résultats nous donnent un moyen de tester de nouvelles thérapies qui pourraient accélérer le processus de guérison du cerveau et prévenir les dommages cérébraux qui se produisent au fil du temps. »
Daniel Reich, MD, Ph.D., chercheur principal, NINDS
Les lésions chroniques actives sont caractérisées par un bord lent et en expansion de cellules immunitaires appelé microglie. Les microglies aident normalement à protéger le cerveau, mais dans la SEP et d’autres maladies neurodégénératives, elles peuvent devenir hyperactives et sécréter des molécules toxiques qui endommagent les cellules nerveuses. D’autres cellules trouvées au bord des lésions, telles que les astrocytes et les lymphocytes, peuvent également contribuer aux lésions tissulaires en cours. Des études antérieures suggèrent que les microglies sont les principaux coupables de l’expansion des lésions, mais les types exacts de cellules trouvées près des lésions et leurs mécanismes biologiques sont insaisissables.
Pour mieux comprendre les lésions de la SEP, le Dr Reich et ses collègues ont utilisé le séquençage d’ARN monocellulaire, une technique puissante qui permet aux chercheurs de cataloguer les schémas d’activité des gènes dans des cellules individuelles, d’examiner le tissu cérébral post-mortem de cinq patients atteints de SEP et de trois témoins sains. Les échantillons ont été fournis par la Netherlands Brain Bank, l’Institut néerlandais des neurosciences, Amsterdam, Pays-Bas, et la clinique de neuroimmunologie NINDS.
« La technologie de séquençage de l’ARN à cellule unique nous permet d’approfondir beaucoup plus les types de cellules présentes dans les lésions de SEP », a déclaré le Dr Reich.
En analysant les profils d’activité génique de plus de 66 000 cellules du tissu cérébral humain, les chercheurs ont créé la première carte complète des types cellulaires impliqués dans les lésions chroniques, ainsi que leurs schémas d’expression génique et leurs interactions.
L’équipe du Dr Reich a découvert une grande diversité de types de cellules dans le tissu entourant les lésions actives chroniques par rapport au tissu normal, et une forte proportion de cellules immunitaires et d’astrocytes aux bords actifs de ces lésions. La microglie comprenait 25 % de toutes les cellules immunitaires présentes sur les bords de la lésion.
« Notre ensemble de données est très riche. La beauté d’avoir une carte aussi détaillée est que nous avons maintenant une meilleure compréhension de l’ensemble du réseau de cellules impliquées dans l’inflammation latente », a déclaré Martina Absinta, MD, Ph.D., une ancienne post- titulaire d’un doctorat dans le laboratoire du Dr Reich et actuel professeur adjoint adjoint à l’Université Johns Hopkins de Baltimore, qui a dirigé l’étude.
Des analyses plus détaillées ont révélé que le gène du composant du complément 1q (C1q), une protéine importante et évolutivement ancienne du système immunitaire, était exprimé principalement par un sous-groupe de microglies responsables de l’inflammation, suggérant qu’il pourrait contribuer à la progression des lésions.
Pour déterminer la fonction de C1q, les chercheurs ont désactivé le gène dans la microglie de modèles murins de SEP et ont examiné le tissu cérébral à la recherche de signes de neuroinflammation. Chez les souris dépourvues de C1q microglial, ils ont constaté une diminution significative de l’inflammation des tissus par rapport aux animaux témoins. De plus, dans un autre groupe d’animaux, le blocage de C1q a réduit la microglie contenant du fer, révélant une nouvelle voie thérapeutique potentielle pour traiter l’inflammation cérébrale chronique dans la SEP et les maladies neurodégénératives associées.
Selon les auteurs, il est possible que le ciblage du C1q dans la microglie humaine puisse stopper les lésions de la SEP dans leur élan.
Dans la SEP, le système immunitaire attaque la myéline, une couche protectrice qui se forme autour des cellules nerveuses du cerveau et de la moelle épinière, entraînant une perte de vision, une faiblesse musculaire, des problèmes d’équilibre et de coordination, de la fatigue, des engourdissements et d’autres symptômes débilitants. Un sous-ensemble de personnes développe une SEP progressive, entraînant des lésions et une invalidité étendues des tissus cérébraux. Les médicaments anti-inflammatoires aident les patients à gérer leurs symptômes en atténuant les réponses des cellules immunitaires dans le sang et les ganglions lymphatiques. Mais les traitements ne sont pas aussi efficaces pour les patients atteints de lésions chroniques qui souffrent d’une inflammation continue des tissus cérébraux.
« Nous avons des thérapies formidables qui bloquent la nouvelle inflammation mais rien pour arrêter l’inflammation qui est déjà là », a déclaré le Dr Reich. « Afin de progresser dans le développement de nouvelles thérapies pour la SEP progressive, nous devrons séparer les mécanismes cellulaires et moléculaires un par un. »
En 2019, le Dr Reich et son équipe ont signalé que des lésions actives chroniques et dommageables peuvent être une caractéristique de la SEP progressive. La présente étude identifie la microglie et le C1q comme des cibles prometteuses pour la SEP progressive et soutient l’utilisation des lésions du bord chroniquement enflammées comme biomarqueur IRM de la progression de la maladie.
Il n’existe aucun remède contre la SEP et aucune thérapie ne traite directement les lésions chroniques actives. En acquérant une meilleure compréhension des caractéristiques des lésions, cette étude peut aider à ouvrir la voie à des essais cliniques précoces pour tester de nouvelles thérapies pour cet aspect de la maladie.
Cette étude a été financée en partie par le programme de recherche intra-muros du NINDS.