La pandémie de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19), causée par le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2), a coûté plus de 2,2 millions de vies, parmi les plus de 103 millions de cas. La seule méthode de contrôle définitive est la production d’immunité collective via la vaccination, et les premiers vaccins à recevoir une autorisation d’utilisation d’urgence sont en cours de déploiement. Cependant, de nombreuses autorités de santé publique prévoient un écart de plus d’un an avant que la vaccination mondiale puisse être réalisée.
Sommaire
La nécessité de réutiliser
Pendant cette période, des médicaments sûrs et peu coûteux qui peuvent lutter efficacement contre la réplication du virus restent une nécessité. Le processus de développement de médicaments, lourd et coûteux, peut être contourné en réutilisant des médicaments déjà approuvés pour d’autres indications, par la Food and Drug Administration (FDA) et l’Agence européenne des médicaments (EMA), par exemple, car ces médicaments ont déjà passé des tests de sécurité et de toxicité. .
Une nouvelle étude menée par des chercheurs de l’Université de Manchester, au Royaume-Uni, rend compte des composés d’intérêt identifiés comme ayant un potentiel pour le traitement du COVID-19, à partir d’une bibliothèque de près de 2000 composés de la bibliothèque APExBIO DiscoveryProbe. Leurs conclusions ont été publiées le bioRxiv* serveur de pré-impression.
Particules virales traçables
Auparavant, les chercheurs ont développé une technique pour mesurer la synthèse du collagène en utilisant l’éditeur de gène polyvalent et puissant, CRISPR-Cas9, pour réaliser l’insertion du gène codant pour la nanoluciférase (NLuc) dans le gène Col1a2 des fibroblastes. Ceci a été modifié pour marquer le SARS-CoV-2 avec NLuc, remplaçant le gène Orf7a.
Le virus marqué par NLuc était structurellement identique à celui du virus de type sauvage, et les deux étaient observables de la même manière dans les endosomes des cellules infectées.
Puisque NLuc génère une bioluminescence en présence de l’enzyme-substrat coelentérazine, il a été utilisé comme enzyme rapporteur pour détecter la présence du virus en culture. Cela permet d’identifier la réplication du virus et le nombre de cellules 72 heures après l’infection, avec une corrélation étroite avec les tests de formation de plaques.
Validation et dépistage des médicaments
Après avoir validé le système de virus étiqueté NLuc pour la quantification de l’effet du médicament pendant la réplication virale, le virus marqué a ensuite été utilisé pour cribler la banque de composés dans un tableau de types de cellules humaines.
Cela a aidé à comprendre la sensibilité de chaque type de cellule à l’infection par le virus et sa capacité à soutenir la réplication virale.
Types de cellules prenant en charge la réplication
L’étude montre que de nombreux types de cellules humaines permettent une infection par le SRAS-CoV-2, y compris les fibroblastes pulmonaires et les cellules épithéliales. Cependant, tous n’ont pas permis au virus de se répliquer.
Les chercheurs ont découvert que les cellules épithéliales hépatiques et rénales permettaient la réplication virale la plus efficace, par rapport aux fibroblastes et aux cellules épithéliales pulmonaires. Cela peut expliquer l’incidence des anomalies hépatiques du COVID-19, y compris des enzymes hépatiques anormales. En outre, le COVID-19 est plus fréquent chez les patients, en particulier les Afro-Américains, atteints d’une maladie hépatique chronique.
Les lésions rénales aiguës associées à la protéinurie sont également fréquentes chez les patients atteints de COVID-19 et sont liées à une morbidité et une mortalité accrues. Les résultats actuels peuvent indiquer qu’une telle lésion est due à une invasion virale directe et à une réplication dans les cellules épithéliales rénales.
Médicaments qui inhibent la réplication
Le dépistage des médicaments a montré que 35 composés, y compris certains médicaments antitumoraux et antiviraux, ainsi que des antipaludiques et des antimicrobiens, supprimaient l’infection et la réplication du SRAS-CoV-2, comme le LY2835219 et le Panobinostat. Les antihypertenseurs tels que la manidipine et les antimicrobiens tels que l’atovaquone et l’amodiaquine ont également montré une inhibition équivalente. Il en a été de même pour certains médicaments déjà à l’étude pour le traitement de cette infection.
Le criblage ayant montré une inhibition suite au prétraitement des cellules exposées par la suite à la provocation virale, les chercheurs ont ensuite répété le criblage avec les 35 inhibiteurs identifiés, 24 heures après l’infection des cellules. Cela a montré que la réplication virale s’est poursuivie inchangée, dans la plupart des cas, mais que neuf des composés ont inhibé la réplication du virus SRAS-CoV-2 après.
Les neuf composés sont énumérés ici comme Panobinostat, LY2835219, Manidipine et Manidipine 2 HCl, ébastine, atovaquone, bédaquiline, vitamine D3 et amodiaquine.
Le panobinostat inhibe la réplication de l’ADN et produit un effet complètement inhibiteur sur la réplication virale à toutes les doses testées administrées avant l’infection, mais pas après. Cela pourrait être associé à la capacité de ce médicament à supprimer l’expression de l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2), le récepteur de la cellule hôte pour la liaison virale.
Les autres médicaments ont divers mécanismes d’inhibition, allant de l’inhibition compétitive de la chaîne de transport d’électrons mitochondriale pour l’atovaquone, à l’inhibiteur viral principal de la protéase, la bédaquiline.
Cependant, la manidipine est un bloqueur des canaux calciques, tandis que l’ébastine est un antihistaminique et la vitamine D3 un supplément. Leur efficacité dans la suppression de la réplication du virus reste une fonction mystérieuse de ces divers composés, mais comme ils sont sûrs et facilement disponibles, une évaluation plus approfondie est indiquée.
Le récepteur de la vitamine D3 est un récepteur d’hormone nucléaire et essentiel pour le métabolisme des lipides dans le foie, mais pourrait également engager la vitamine D pour réguler le métabolisme hépatique, les réponses immunitaires et éventuellement l’inflammation, la fibrose et la prolifération cellulaire.
Enfin, le dépistage a montré que certains médicaments, comme l’aliskiren et l’acide lithocholique, augmentaient en fait la réplication virale dans les cellules. L’aliskiren est un puissant inhibiteur de la rénine et peut donc potentiellement participer au déséquilibre viral du système rénine-aldostérone qui augmente l’infection virale.
Quelles sont les implications?
La réutilisation de médicaments sûrs et bien tolérés approuvés par la FDA qui inhibent la réplication du SARS-CoV-2 est une stratégie intéressante pour réduire le risque d’infection par le COVID-19 avant de recevoir un vaccin efficace. «
Dans cette étude très précoce, les doses efficaces de ces composés inhibiteurs approuvés par la FDA contre le virus ont été trouvées, indiquant qu’elles peuvent réduire la réplication virale après l’infection. Ces composés doivent être étudiés plus avant pour identifier leur place dans la prise en charge des patients COVID-19.
De plus, l’étude montre, de manière intéressante, que certains médicaments utilisés aujourd’hui peuvent en fait augmenter la sensibilité des cellules à l’infection.
*Avis important
bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, guider la pratique clinique / les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.
