Dans un article récemment publié dans la revue Frontières en immunologie, les scientifiques ont examiné la littérature existante sur l’efficacité antivirale et anti-inflammatoire des formulations inhalées à base de resvératrol pour prévenir l’infection par le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) et réduire la gravité de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19).
Sommaire
Arrière-plan
Le SRAS-CoV-2, l’agent pathogène responsable du COVID-19, est un virus à ARN simple brin enveloppé de sens positif avec une taille de génome d’environ 30 kb. Étant un virus respiratoire, le SRAS-CoV-2 attaque principalement les voies respiratoires supérieures et provoque de légères complications respiratoires. Si cela n’est pas résolu, le virus peut se propager aux voies respiratoires inférieures et provoquer une pneumonie virale. Dans les cas graves, un microenvironnement inflammatoire excessivement élevé (tempête de cytokines) associé à une pneumonie virale peut entraîner une insuffisance respiratoire et la mort.
Avantages thérapeutiques du resvératrol
Le resvératrol est un composé polyphénolique produit dans diverses plantes. Ce composé bioactif possède de nombreux avantages pour la santé, notamment des activités antimicrobiennes, antioxydantes, anti-inflammatoires et anticancéreuses. Il existe de nombreuses preuves indiquant les avantages thérapeutiques du resvératrol dans le diabète de type 2, les maladies neurologiques et cardiovasculaires et les cancers du foie, du sein, colorectal, pancréatique et de la prostate. De plus, des études ont souligné l’efficacité antivirale du resvératrol contre les virus respiratoires.
Efficacité antivirale du resvératrol
Le resvératrol est connu pour limiter la réplication virale en inhibant l’expression des gènes viraux et la synthèse des protéines et en régulant à la baisse diverses voies de signalisation dans les cellules. En réduisant la réplication virale, le resvératrol empêche par la suite des réponses inflammatoires accrues, conduisant à la prévention des lésions pulmonaires. La puissance antivirale du resvératrol a été documentée contre le virus de la grippe A, le virus respiratoire syncytial, le rhinovirus humain et le coronavirus du syndrome respiratoire du Moyen-Orient (MERS-CoV).
Efficacité anti-SARS-CoV-2 du resvératrol
Des études portant sur l’activité anti-SRAS-CoV-2 du resvératrol révèlent que le composé inhibe de manière significative la réplication virale dans les cellules hôtes à de faibles concentrations micromolaires. Une réduction d’environ 98 % de la réplication peut être obtenue en traitant les cellules avec du resvératrol après l’entrée du virus. Cependant, le prétraitement des cellules avec le resvératrol s’est avéré provoquer un très faible niveau d’inhibition. Fait intéressant, certaines études ont montré que le traitement des cellules avec du resvératrol pendant l’entrée virale peut entraîner une réduction de plus de 60% de la réplication virale, indiquant que le composé a un certain effet sur l’entrée virale dans les cellules hôtes. Dans l’ensemble, ces observations suggèrent que le resvératrol interfère avec le cycle de vie viral au début de l’infection.
Outre les activités antivirales directes, il a été découvert que le resvératrol inhibe plusieurs voies pathogènes associées au COVID-19. Ceux-ci incluent l’activation dérégulée de l’inflammasome NLRP3, le dysfonctionnement du système rénine-angiotensine et la stimulation du système kinine-kallikréine.
Inflammasome NLRP3 et autophagie
Dans des conditions physiologiques, l’activation induite par un agent pathogène de l’inflammasome NLRP3 conduit à la production de cytokines inflammatoires, qui à leur tour facilitent l’induction d’une immunité adaptative contre l’agent pathogène. Cependant, une activation dérégulée aberrante de l’inflammasome NLRP3 peut conduire au développement de troubles inflammatoires.
Dans COVID-19, l’inhibition de l’autophagie cellulaire induite par le SRAS-CoV-2 et la production excessive d’IL-1 bêta provoquent une activation incontrôlée de l’inflammasome NLRP3. Le resvératrol, d’autre part, peut empêcher l’activation dérégulée de l’inflammasome NLRP3 en induisant une activité SIRT1 (une désacétylase), en favorisant l’autophagie et en réduisant l’inflammation.
L’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 et le système rénine-angiotensine
L’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2), un composant du système rénine-angiotensine, est la principale protéine de la cellule hôte qui facilite l’entrée du SRAS-CoV-2. Cependant, après l’entrée dans la cellule hôte, le SRAS-CoV-2 régule à la baisse l’expression et l’activité de l’ACE2, entraînant un fonctionnement anormal du système rénine-angiotensine et une production excessive de médiateurs pro-inflammatoires et prooxydants. Collectivement, ces événements conduisent au développement d’un œdème alvéolaire et d’une lésion pulmonaire aiguë. Dans ce contexte, il a été émis l’hypothèse qu’en inhibant la réplication du SRAS-CoV-2, le resvératrol pourrait restaurer les fonctions physiologiques du système rénine-angiotensine et réduire l’inflammation pulmonaire.
ACE2 et le système Kinin-Kallikrein
ACE2 agit sur le système Kinine-Kallikréine en produisant de la bradykinine et ses métabolites. La réduction de l’expression de l’ACE2 médiée par le SRAS-CoV-2 peut entraîner un dérèglement du système Kinin-Kallikrein et une induction dans le microenvironnement inflammatoire pulmonaire. Une inflammation excessive peut par la suite rendre le système vasculaire pulmonaire plus sensible aux fuites et à la formation d’œdème de Quincke.
Bien qu’aucune preuve directe ne soit disponible concernant l’effet du resvératrol dans l’induction de l’expression de l’ACE2 dans les cellules infectées par le SRAS-CoV-2, il existe des études soutenant l’hypothèse que le resvératrol peut servir d’agent anti-inflammatoire d’appoint puissant dans COVID-19 en inhibant la bradykinine -production de COX-2/PGE2 induite.
Biodisponibilité du resvératrol
Malgré sa puissante activité antivirale, le resvératrol n’est pas un composé cliniquement approprié en raison de sa faible stabilité dans les solutions aqueuses et de sa faible biodisponibilité. Après administration orale, le resvératrol est rapidement absorbé et largement métabolisé dans l’intestin et le foie. En conséquence, seules des traces de resvératrol non modifié restent dans le plasma pour les activités biologiques.
Pour prévenir l’infection par le SRAS-CoV-2 à un stade précoce, une concentration élevée de resvératrol dans les voies respiratoires peut être obtenue en administrant le composé par voie topique via des formulations inhalées. Dans les essais cliniques, une formulation de spray nasal comprenant du glycane carboxyméthylé et du resvératrol a montré une bonne efficacité pour réduire la gravité et la récurrence des infections des voies respiratoires supérieures d’origine virale. Il a été suggéré que la formulation de spray nasal fournit une protection antivirale principalement en régulant positivement l’expression du récepteur 2 (TLR2) de type péage.
Étant donné que le SRAS-CoV-2 se transmet principalement via des gouttelettes respiratoires et attaque les cellules épithéliales nasales, un contrôle complet de l’infection peut être obtenu en inhibant la réplication virale dans les voies respiratoires supérieures et en limitant la propagation virale dans les voies respiratoires inférieures. Dans ce contexte, il est très important de mener des essais cliniques pour étudier l’efficacité antivirale de la formulation nasale à base de glycane carboxyméthylé et de resvératrol dans le traitement de l’infection aiguë par le SRAS-CoV-2 chez les patients COVID-19.