« Utilisez-le ou perdez-le » dit l’adage, appliqué généreusement à tout, de nos muscles à notre esprit, surtout à mesure que nous vieillissons.
Pourtant, lorsqu’il s’agit du cerveau, une telle utilisation n’est pas entièrement une bonne chose : bien que l’utilisation de cellules cérébrales puisse en effet aider à maintenir la mémoire et d’autres fonctions cognitives tout au long de la vie, les scientifiques ont découvert que l’activité associée endommage également les neurones en provoquant davantage de ruptures dans leur ADN. .
Ce qui soulève la question : comment les neurones restent-ils sains et fonctionnels tout au long de leur vie en effectuant leur travail vital dans le cerveau ?
Maintenant, une équipe de la Harvard Medical School a identifié un nouveau mécanisme de réparation de l’ADN qui se produit exclusivement dans les neurones, certaines des cellules les plus durables du corps. La recherche, menée chez la souris et publiée le 15 février dans Natureaide à expliquer pourquoi les neurones continuent de fonctionner dans le temps malgré leur intense travail répétitif.
Plus précisément, les résultats montrent qu’un complexe protéique appelé NPAS4-NuA4 initie une voie de réparation des cassures de l’ADN induites par l’activité dans les neurones.
« Des recherches supplémentaires sont nécessaires, mais nous pensons qu’il s’agit d’un mécanisme très prometteur pour expliquer comment les neurones maintiennent leur longévité dans le temps », a déclaré la co-première auteur Elizabeth Pollina, qui a effectué les travaux en tant que chercheuse au HMS, et est maintenant une professeur adjoint de biologie du développement à la Washington University School of Medicine.
Si les résultats sont confirmés dans d’autres études animales, puis chez l’homme, ils pourraient aider les scientifiques à comprendre le processus précis par lequel les neurones du cerveau se décomposent au cours du vieillissement ou dans les maladies neurodégénératives.
Une contradiction biologique
Dans le vaste paysage des types de cellules du corps, les neurones se distinguent : contrairement à la plupart des autres cellules, ils ne se régénèrent pas ou ne se répliquent pas. Jour après jour, année après année, ils travaillent sans relâche pour se remodeler en réponse aux signaux environnementaux, garantissant que le cerveau peut s’adapter et fonctionner tout au long de la vie.
Ce processus de remodelage est en partie accompli en activant de nouveaux programmes de transcription génique dans le cerveau. Les neurones utilisent ces programmes pour transformer l’ADN en instructions d’assemblage des protéines. Cependant, cette transcription active dans les neurones a un coût important : elle rend l’ADN vulnérable aux cassures, endommageant les instructions génétiques nécessaires à la fabrication de protéines si essentielles au fonctionnement cellulaire.
Il y a là cette contradiction au niveau biologique – ; l’activité neuronale est essentielle à la performance et à la survie des neurones, mais elle est intrinsèquement dommageable pour l’ADN des cellules. »
Daniel Gilliam, co-premier auteur, étudiant diplômé du programme en neurosciences à HMS
Les chercheurs se sont intéressés à la façon dont le cerveau équilibre les coûts et les avantages de l’activité neuronale.
« Nous nous sommes demandé s’il existait des mécanismes spécifiques que les neurones utilisent pour atténuer ces dommages afin de nous permettre de penser, d’apprendre et de nous souvenir tout au long des décennies de la vie », a déclaré Pollina.
L’équipe s’est tournée vers NPAS4, un facteur de transcription dont la fonction a été découverte par le laboratoire de Michael Greenberg en 2008. Une protéine connue pour être hautement spécifique aux neurones, NPAS4 régule l’expression de gènes dépendants de l’activité pour contrôler l’inhibition dans les neurones excitateurs lorsqu’ils répondent aux stimuli externes.
« Ce qui est resté un mystère pour nous, c’est pourquoi les neurones ont ce facteur de transcription supplémentaire qui n’existe pas dans d’autres types de cellules », a déclaré Greenberg, professeur de neurobiologie Nathan Marsh Pusey à l’Institut Blavatnik du HMS et auteur principal du nouveau papier.
« NPAS4 est principalement activé dans les neurones en réponse à une activité neuronale élevée qui est entraînée par des changements dans l’expérience sensorielle, et nous voulions donc comprendre les fonctions de ce facteur », a ajouté Pollina.
Dans la nouvelle étude, les chercheurs ont mené une série d’expériences biochimiques et génomiques chez la souris. Tout d’abord, ils ont déterminé que NPAS4 existe dans le cadre d’un complexe composé de 21 protéines différentes, connu sous le nom de NPAS4-NuA4. Ils ont ensuite établi que le complexe se lie à des sites sur l’ADN neuronal avec beaucoup de dommages et ont cartographié les emplacements de ces sites. Lorsque les composants du complexe étaient inactivés, davantage de cassures d’ADN se produisaient et moins de facteurs de réparation étaient recrutés. De plus, les sites où le complexe était présent ont accumulé des mutations plus lentement que les sites sans le complexe. Enfin, les souris dépourvues du complexe NPAS4 – NuA4 dans leurs neurones avaient une durée de vie considérablement raccourcie.
« Ce que nous avons découvert, c’est que ce facteur joue un rôle essentiel dans l’initiation d’une nouvelle voie de réparation de l’ADN qui peut empêcher les ruptures qui se produisent parallèlement à la transcription dans les neurones activés », a déclaré Pollina.
« C’est cette couche supplémentaire de maintenance de l’ADN qui est intégrée dans la réponse neuronale à l’activité », a ajouté Gilliam, et elle fournit une « solution potentielle au problème selon lequel vous avez besoin d’une certaine quantité d’activité pour maintenir la santé et la longévité neuronales, mais l’activité elle-même est préjudiciable. »
Une vision plus large
Maintenant que les chercheurs ont identifié le complexe NPAS4-NuA4 et défini les bases de ce qu’il fait, ils voient de nombreuses orientations futures pour leur travail.
Pollina souhaite adopter une vision plus large, en explorant comment le mécanisme varie entre les espèces à durée de vie plus longue et plus courte. Elle veut également étudier s’il existe d’autres mécanismes de réparation de l’ADN – ; dans les neurones et dans d’autres cellules – ; et comment ces mécanismes fonctionnent et dans quels contextes ils sont utilisés.
« Je pense que cela ouvre l’idée que tous les types de cellules du corps spécialisent probablement leurs mécanismes de réparation en fonction de leur durée de vie, des types de stimuli qu’ils voient et de leur activité transcriptionnelle », a déclaré Pollina. « Il existe probablement de nombreux mécanismes de protection du génome dépendant de l’activité que nous n’avons pas encore découverts. »
Greenberg est impatient d’approfondir les détails du mécanisme pour comprendre ce que fait chaque protéine du complexe, quelles autres molécules sont impliquées et comment se déroule exactement le processus de réparation.
Une prochaine étape, a-t-il dit, consiste à reproduire les résultats dans les neurones humains – ; travail qui est déjà en cours dans son laboratoire.
« Je pense qu’il existe des preuves alléchantes que cela est pertinent pour les humains, mais nous n’avons pas encore cherché dans le cerveau humain des sites et des dommages. » il a dit. « Il se peut que ce mécanisme soit encore plus répandu dans le cerveau humain, où vous avez beaucoup plus de temps pour que ces ruptures se produisent et que l’ADN soit réparé. »
S’ils sont confirmés chez l’homme, les résultats pourraient donner un aperçu de comment et pourquoi les neurones se décomposent avec l’âge et quand nous développons des maladies neurodégénératives telles que la maladie d’Alzheimer. Cela pourrait également aider les scientifiques à développer des stratégies pour protéger d’autres régions du génome neuronal susceptibles d’être endommagées ou pour traiter des troubles dans lesquels la réparation de l’ADN dans les neurones tourne mal.
