Des chercheurs de l’Université de Bonn ont identifié un programme génétique jusqu’alors inconnu chez la mouche des fruits. Le matériel génétique impliqué contrôle le développement des neurones tout en les protégeant de la dégénérescence.
Ils n’ont pratiquement pas changé au cours de l’évolution sur des centaines de millions d’années et existent également sous une forme comparable chez l’homme. Les données initiales montrent qu’ils y effectuent vraisemblablement des tâches similaires. Les résultats peuvent donc également fournir un point de départ pour de nouveaux principes actifs pour les maladies neurodégénératives. Ils sont publiés dans la revue Neurone.
Le cerveau d’une mouche des fruits est à peine plus gros que le point sur ce « i », mais se compose néanmoins d’environ 100 000 neurones. Il y a presque un million de fois plus de neurones dans le cerveau humain. Et les autres différences entre les deux organes pensants sont également considérables – après tout, les chemins de Drosophila melanogaster (comme l’espèce est connue sous son nom scientifique) et d’Homo sapiens se sont séparés il y a plusieurs centaines de millions d’années au cours de l’évolution.
Il existe néanmoins des parallèles étonnants entre les deux organismes. L’étude actuelle a maintenant découvert un autre d’entre eux. Le groupe de recherche dirigé par le professeur Dietmar Schmucker de l’Institut LIMES de l’Université de Bonn a étudié quelle fonction joue un certain matériel génétique de la mouche des fruits dans le développement de son cerveau. « Nous avons spécifiquement désactivé des gènes individuels et observé comment les neurones ont changé en conséquence », explique Schmucker, titulaire d’une chaire Humboldt à Bonn depuis 2019. « Au cours de cela, nous sommes tombés sur un gène appelé WNK, qui joue un double rôle incroyable . »
WNK joue un double rôle
La découverte cruciale a été faite par l’auteur principal de l’étude, le Dr Azadeh Izadifar, étudiante postdoctorale dans le groupe de travail de Schmucker. Elle a pu montrer que WNK est nécessaire pour connecter les neurones lors du développement du système nerveux. Si le gène n’est pas présent, par exemple en raison d’une mutation induite expérimentalement, la ramification des axones n’a pas lieu. Ces axones sont des ramifications cellulaires semblables à des câbles qui transmettent des signaux électriques à d’autres neurones. Ils sont généralement connectés à de nombreuses cellules réceptrices différentes via des synapses. « Sans la protéine WNK, les branches axonales fonctionnelles sont largement absentes », souligne Izadifar.
Chez les animaux adultes, cependant, WNK semble protéger les axones existants. Si le matériel génétique est éteint à ce moment tardif, les branches dégénèrent chez les animaux adultes. « Les deux fonctions peuvent être les deux faces d’une même pièce », présume Schmucker. En effet, WNK semble faire partie d’un réseau de régulation qui contrôle à la fois la formation au cours du développement et la dégénérescence des connexions neuronales chez les animaux adultes.
Le gène contient le modèle de ce qu’on appelle une kinase. Il s’agit d’une enzyme qui « colle » certains composants chimiques à d’autres protéines, contrôlant ainsi leur activité. La kinase WNK régule et soutient un facteur appelé NMNAT, qui protège les neurones. En même temps, il inhibe au moins deux autres protéines appelées Sarm et Axed. On sait qu’ils jouent tous deux un rôle important dans la neurodégénérescence active des axones.
Équilibre important entre protection et dégénérescence
Cependant, la kinase peut ne pas être directement impliquée dans ces processus opposés. Il affine un paramètre encore inconnu et ajuste ainsi l’équilibre entre protection et dégénérescence. Ces deux processus sont essentiels au fonctionnement du cerveau.
Ces résultats pourraient offrir un nouvel élan pour comprendre comment les maladies neurodégénératives surviennent chez l’homme et comment elles pourraient éventuellement être traitées. En effet, les kinases WNK existent également chez les mammifères – chez les souris ainsi que chez nous. Non seulement cela, mais ils semblent également essentiels pour protéger nos neurones. Les résultats d’une collaboration avec le groupe de recherche dirigé par le Pr Franck Polleux de l’Université Columbia à New York vont au moins dans ce sens.
L’équipe a pu montrer que les kinases WNK sont également importantes pour la formation de branches axonales chez la souris et que leur perte entraîne la dégénérescence des axones. « Il est également connu que certaines mutations WNK chez l’homme entraînent des lésions nerveuses, appelées neuropathie périphérique, qui s’accompagnent de troubles sensoriels progressifs dans les bras et les jambes », explique Schmucker.
Schmucker espère que la kinase WNK pourra peut-être avoir une utilité thérapeutique dans la lutte contre les maladies neurodégénératives – par exemple en étant suractivée à l’aide d’un principe actif, augmentant ainsi sa capacité à protéger les neurones.
L’étude démontre également les connaissances de grande envergure qui peuvent être obtenues à partir d’organismes simples tels que la mouche des fruits. Le groupe de recherche de Schmucker utilise maintenant un deuxième système modèle – la grenouille à griffes occidentale Xenopus tropicalis. En tant que vertébré, il ressemble plus à l’homme qu’à la mouche. Les têtards de Xenopus sont également plus ou moins transparents. Les effets de certaines manipulations génétiques sur la croissance et la dégénérescence des neurones peuvent ainsi être observés chez l’animal vivant.
Institutions participantes et financement :
L’étude a été financée par la Fondation pour la Recherche – Flandre belge (FWO), la Fondation pour la Recherche Médicale (FRM) en France, l’Union européenne dans le cadre de ses ERC Starting Grants, et par la Fondation Humboldt, le Roger la Fondation De Spoelberch et l’Initiative de la Fondation de la famille Thompson. Aux côtés de l’Université de Bonn, la KU Leuven, l’Université de Lyon, l’Université Columbia de New York et l’Université de Tokyo ont participé aux travaux.
