Des chercheurs de l’Université de São Paulo (USP) au Brésil, en partenariat avec des collègues australiens, ont identifié une nouvelle protéine bactérienne capable de maintenir les cellules humaines en bonne santé même lorsque celles-ci sont fortement chargées en bactéries. Cette découverte pourrait conduire à de nouveaux traitements pour un large éventail de maladies liées au dysfonctionnement mitochondrial, telles que le cancer et les maladies auto-immunes. Les mitochondries sont des organites qui fournissent la majeure partie de l’énergie chimique nécessaire aux réactions biochimiques des cellules.
Un article sur l’étude est publié dans la revue PNAS. Les chercheurs ont analysé plus de 130 protéines libérées par Coxiella burnetii lorsque cette bactérie envahit les cellules hôtes, et en a découvert au moins une capable de prolonger la longévité cellulaire en agissant directement sur les mitochondries.
Après avoir envahi les cellules hôtes, C. burnetii libère une protéine jusqu’alors inconnue, que les auteurs appellent effecteur mitochondrial coxiella F (MceF). MceF interagit avec la glutathion peroxydase 4 (GPX4), une enzyme antioxydante située dans les mitochondries, pour améliorer la fonction mitochondriale en favorisant un effet antioxydant qui évite les dommages cellulaires et la mort, qui peuvent survenir lorsque des agents pathogènes se répliquent à l’intérieur des cellules de mammifères.
C. burnetii utilise diverses stratégies pour empêcher la mort des cellules envahies et se multiplier à l’intérieur de celles-ci. L’un est la modulation de GPX4 par MceF , le mécanisme que nous avons découvert et rapporté dans cet article. La réallocation de ces protéines dans les mitochondries cellulaires permet aux cellules de mammifères de vivre plus longtemps même lorsqu’elles sont infectées par une très grande charge bactérienne. »
Dario Zamboni, l’un des auteurs correspondants de l’article et professeur à la Faculté de Médecine de Ribeirão Preto (FMRP-USP)
L’étude a été menée au Centre de recherche sur les maladies inflammatoires (CRID), l’un des centres de recherche, d’innovation et de diffusion (RIDC) de la FAPESP, en collaboration avec Hayley Newton, professeur à l’Université Monash en Australie. Un financement a également été assuré par la FAPESP via un projet coordonné par Zamboni.
« En gros, nous avons découvert une stratégie utilisée par C. burnetii pour garder les cellules saines plus longtemps tout en se répliquant intensément. Nous avons constaté que sa protéine MceF redirige GPX4 vers les mitochondries, où elle agit comme un puissant antioxydant, détoxifiant la cellule infectée et empêchant les composants cellulaires de vieillir, tout en permettant la réplication de la bactérie », a déclaré Robson Kriiger Loterio, premier auteur de l’étude. article, issu de ses recherches doctorales.
Biologiste cellulaire
C. burnetii est l’agent causal d’une infection grave appelée fièvre Q, une zoonose relativement courante mais rarement diagnostiquée. Selon les auteurs, les épidémies agricoles constituent « un fardeau économique et de santé publique de plus en plus important ».
La bactérie provoque une pneumonie atypique chez l’homme et une coxiellose chez certains animaux, comme les bovins, les ovins et les caprins. Zamboni a expliqué qu’il est hautement adapté pour envahir et contrôler les macrophages et les monocytes – les globules blancs qui font partie de la défense immunitaire de première ligne de l’organisme – inhibant les réponses de l’hôte à l’infection.
» L’intérêt d’étudier cette bactérie en profondeur réside précisément dans sa capacité à subvertir les fonctions cellulaires. Contrairement à d’autres bactéries, qui ne provoquent des maladies que lorsqu’elles se multiplient pour atteindre un grand nombre, une seule C. burnetii suffit à rendre malade une personne en bonne santé. Il agit donc efficacement pour moduler les cellules qu’il envahit. Nous le qualifions en plaisantant de brillant biologiste cellulaire en raison de sa capacité à tout moduler dans les cellules hôtes », a déclaré Zamboni.
Un autre aspect intéressant de C. burnetii, a-t-il ajouté, c’est qu’il se réplique dans les cellules pendant environ une semaine. En comparaison, Salmonellequi provoque de graves intoxications alimentaires, entraîne la mort des cellules de l’hôte en moins de 24 heures.
« Observer C. burnetii est un bon moyen d’en apprendre davantage sur le fonctionnement des cellules. Dans le cas de cette étude, cela nous a aidé à comprendre comment traiter le dysfonctionnement mitochondrial et a fourni des informations sur la mort cellulaire programmée chez l’homme », a-t-il déclaré.
Pour analyser la capacité de la bactérie à subvertir les macrophages et à agir directement sur les mitochondries, les chercheurs ont mené des tests et des expériences in vitro impliquant des larves de la fausse-teigne de la cire (Galerie Mellonella). Dans cette première étape de l’étude, ils ont étudié plus de 80 nouvelles protéines issues de C. burnettii avec le potentiel d’interagir avec les cellules hôtes et de perturber leur fonctionnement. « Nous avons fini par nous concentrer sur MceF car il agit directement sur les mitochondries, qui jouent un rôle clé dans le processus de mort cellulaire », a déclaré Zamboni.
Le groupe va désormais poursuivre ses recherches sur deux fronts, l’un visant à mieux comprendre d’autres protéines d’intérêt, et l’autre impliquant des études biochimiques pour en savoir plus sur la manière dont MceF influence GPX4.
« Ce qui est bien avec cette recherche, c’est qu’en étudiant une bactérie, nous en apprenons beaucoup sur la signalisation cellulaire, la mort cellulaire et les nouvelles façons d’inverser le dysfonctionnement mitochondrial. Nous n’avons pas besoin d’inventer une nouvelle technique. Le processus se produit déjà au cours de la l’interaction de la bactérie avec les cellules hôtes », a-t-il déclaré.
