Les chercheurs ont identifié une deuxième voie pour vaincre la leucémie myéloïde chronique, qui tend à toucher les personnes âgées, même face à la résistance aux médicaments existants.
Les nouvelles découvertes ont été publiées le 17 septembre dans Communications de la nature.
Presque tous les patients atteints de leucémie myéloïde chronique, ou LMC, ont un gène défectueux causant le cancer ou «oncogène» appelé BCR-ABL1. BCR-ABL1 transforme une cellule souche régulière (un type unique de cellule qui peut se transformer en d'autres types de cellules et ensuite reproduire ces cellules au cours de la vie) dans la moelle osseuse en une cellule souche de LMC qui produit des cellules sanguines mal formées. Et au lieu de la mort de la cellule souche de la LMC au moment prévu, l'oncogène l'amène à continuer à produire encore plus de ces cellules sanguines défectueuses.
Les progrès du traitement depuis le début du millénaire ont été extrêmement efficaces pour combattre la maladie chez les patients atteints de cet oncogène. Les médicaments appelés inhibiteurs de la tyrosine kinase (TKI) ont complètement transformé le pronostic des personnes atteintes de telles leucémies et avec moins d'effets secondaires des autres traitements contre le cancer. Dans la plupart des cas, le cancer entre en rémission et les patients vivent de nombreuses années après le diagnostic.
BCR-ABL1 dirige la production d'un type anormal de tyrosine kinase, une enzyme qui « active '' de nombreux types de protéines par le biais d'une cascade de réactions chimiques connues sous le nom de transduction de signal – en fait une communication via la chimie. Une mauvaise communication résultant de l'enzyme défectueuse est ce qui favorise la croissance des cellules leucémiques. En arrêtant cette communication au sein des cellules souches de la LMC, la thérapie de transduction du signal TKI inhibe leur croissance et arrête leur production de cellules sanguines malformées.
Cependant, les ITK ne contrôlent que la maladie; ils ne le guérissent pas. Une pharmacorésistance peut se développer chez un patient car, bien que les ITK fonctionnent bien sur les cellules prolifératives matures de la LMC qui se reproduisent activement, elles sont moins efficaces pour induire la mort cellulaire de la part des cellules souches de la LMC qui sont au repos.
La quiescence est une étape «au ralenti» dans le cycle de vie d'une cellule dans laquelle elle repose simplement et reste pendant de longues périodes en prévision de la réactivation, sans se répliquer ni mourir.
«Si les cellules souches de la LMC sont dans une phase de repos, elles sont autrement laissées intactes par le traitement TKI, et survivent ainsi pour potentiellement provoquer une rechute», a déclaré Kazuhito Naka, auteur et professeur agrégé du Département de biologie des cellules souches de l'Université d'Hiroshima. Institut de recherche en radiobiologie et médecine.
Mais les chercheurs ont découvert dans des modèles murins que s'ils perturbent la Gdpd3 – un gène différent et non oncogène – la capacité d'auto-renouvellement des cellules souches de la LMC est fortement diminuée. Gdpd3 dirige la production d'une enzyme pour un type particulier de lipide qui semble jouer un rôle clé dans la régulation de la quiescence des cellules souches de la LMC d'une manière indépendante de l'oncogène.
En d'autres termes, le gène Gdpd3 impliqué dans la production de ce lipide est en grande partie responsable du maintien des cellules souches de la LMC. Les chercheurs avaient rompu leur calme.
Surtout, lorsque les chercheurs ont perturbé le gène Gdpd3 codant pour ces lipides, la rechute de leucémie chez les souris a été considérablement réduite, même lorsque l'oncogène BCR-ABL1 n'était pas perturbé.
« Cela fournit potentiellement une autre voie pour arrêter ces leucémies – et peut-être d'autres cancers aussi », a déclaré le Dr Naka, « au-delà de devoir lutter contre l'oncogène BCR-ABL1. »
Bien que les chercheurs aient découvert un nouveau rôle biologiquement significatif pour ce lipide particulier dans la récidive de la LMC, ils ne comprennent toujours pas complètement la façon dont cela se produit. Les chercheurs veulent maintenant étudier les mécanismes impliqués et savoir si ce lipide joue également un rôle dans la quiescence des cellules souches cancéreuses à l'origine de tumeurs solides, pas seulement dans les leucémies, et donc dans la récidive et la croissance de ces cancers.
La source:
Référence du journal:
Naka, K., et coll. (2020) L'enzyme lysophospholipase D Gdpd3 est nécessaire pour maintenir les cellules souches de leucémie myéloïde chronique. Communications de la nature. doi.org/10.1038/s41467-020-18491-9.
