Des chercheurs montrent comment la régulation positive d'un seul gène par le SAR-CoV-2 peut déclencher une tempête de cytokines

Revue par Emily Henderson, B.Sc.29 juin 2020

Le virus du SRAS-CoV-19 a initialement une capacité limitée d'envahir, attaquant une seule cible génétique intracellulaire, les récepteurs arylhydrocarbonés (AhR). Pourtant, elle conduit à des symptômes cliniques très divers, suggérant de multiples mécanismes pathogènes. Écriture Neurologie restauratrice et neuroscience, les enquêteurs décrivent comment une activation excessive des AhR via la voie de signalisation IDO1-kynurénine-AhR, qui est utilisée par de nombreux agents pathogènes pour établir l'infection, conduit à un « syndrome d'activation AhR systémique » (SAAS). Les auteurs émettent également l'hypothèse que les thérapies ciblant la régulation à la baisse des gènes AhR et IDO1 devraient diminuer la gravité de l'infection.

SAAS sous-tend l'inflammation, la thromboembolie et la fibrose qui peuvent entraîner une maladie grave et la mort de COVID-19. Lorsque l'infection par le virus corona (CoV) persiste, elle active IDO1 en libérant massivement des cytokines. À son tour, cela perpétue l'activation virale déjà étendue des AhR, et les mécanismes de contrôle auto-limitatifs de la réponse immunitaire de l'hôte peuvent dérailler, déclenchant la tempête de cytokines sous-jacente aux symptômes les plus graves de COVID-19.

Le virus SARS-CoV-19 est un exemple vivant de simplicité virale compliquée par l'extrême complexité de la cible. L'activation directe des AhR par les CoV peut conduire à divers ensembles d'images de maladies phénotypiques, en fonction du temps après l'infection, de l'état de santé général, de l'équilibre hormonal, de l'âge, du sexe, des comorbidités, mais aussi du régime alimentaire et des facteurs environnementaux modulant les AhR. « 

Waldemar A. Turski, MD, Ph.D., auteur principal, Département de pharmacologie expérimentale et clinique, Université de médecine de Lublin, Pologne

Les auteurs démontrent que les CoV sont des virus parfaits ne laissant rien au hasard et montrent combien il est difficile de les arrêter après une invasion cellulaire. Ils décrivent combien de caractéristiques et de symptômes de COVID-19 peuvent dépendre de l'activation d'AhR, y compris la thromboembolie, la fibrose, les lésions à plusieurs organes et les lésions cérébrales. Ils explorent également comment des facteurs environnementaux, tels que la poussière urbaine et les fumées de diesel, peuvent activer les AhR et rendre les humains plus sujets aux agents pathogènes, y compris le CoV. Cependant, l'exercice physique joue un rôle positif dans la fonction IDO1 et régule à la baisse les AhR.

Les enquêteurs émettent l'hypothèse que lorsque les AhR restent activés et que les symptômes cliniques sont légers, l'élimination des facteurs connus pour augmenter l'activation des AhR ou la mise en œuvre de facteurs connus pour supprimer l'activation des AhR devrait diminuer la gravité de l'infection. Lorsque la maladie est complètement établie et que les symptômes sont graves, IDO1 est censé être activé en continu en plus de l'activation CoV des AhR. « Un tel cercle vicieux ne peut être efficacement interrompu que par une régulation négative simultanée de l'AhR et de l'IDO1. Cependant, il n'existe actuellement aucun médicament autorisé spécifiquement et simultanément la régulation négative de l'activité de l'AhR et de l'IDO1 », note le co-auteur Les Turski, MD, PhD, Centre allemand pour les maladies neurodégénératives, Bonn, Allemagne.

Le co-auteur Artur Wnorowski, PhD, Département de biopharmacie, Faculté de pharmacie, Université de médecine de Lublin, Pologne, a entrepris un défi intrigant qui a donné des résultats surprenants. «J'ai analysé les principales bases de données pour identifier les produits chimiques qui régulent à la fois AhR et IDO1, ou l'expression du gène AhR. J'ai sélectionné 596 molécules et une analyse approfondie de 23 526 expériences impliquant ces molécules a identifié soit une seule molécule qui a réduit à plusieurs reprises AhR et IDO1 ou AhR gène expression dans les cellules humaines. « 

Les molécules étaient la dexaméthasone pour AhR et IDO1, et le calcitriol, la forme active de la vitamine D, qui est également connue pour inhiber la propagation d'autres infections virales, pour le gène AhR. De même, le tocophérol, une forme de vitamine E, pourrait réguler à la baisse IDO1 et est connu pour jouer un rôle positif en réponse aux infections virales et à l'inflammation du vieillissement. Les auteurs demandent des études épidémiologiques et des essais prospectifs pour déterminer si une supplémentation en calcitriol et tocophérol devrait être recommandée pour la prévention des infections par le SRAS-CoV-2.

«Notre concept est basé sur 40 ans d'expérience de recherche sur le métabolisme du tryptophane. L'activation d'IDO1 dans les cellules immunitaires conduit à la libération de kynurénine, un métabolite du tryptophane, active AhR. IDO1 est l'indice qui nous a amenés au concept d'axe AhR-IDO1 et a révélé le rôle que AhR peut jouer dans la pathogenèse de COVID-19 « , explique le Dr Waldemar Turski.

Le rédacteur en chef de Neurologie restauratrice et neuroscience, Le professeur Bernhard Sabel de l'Université de Magdeburg, Allemagne, en reconnaissance de la nouveauté de la vision des auteurs, déclare: « Le tournant défini par les concepts des auteurs nécessite un examen critique de nos habitudes, de nos relations avec l'environnement et de notre éducation et recherche dans le contexte de la modulation AhR. Nous semblons être au tout début de nouvelles voies de découverte et ne voyons que la pointe d'un iceberg de taille inconnue qui peut affecter de manière critique notre avenir. « 

Étant donné que les auteurs ne signalent que des changements dans l'expression des gènes, leurs hypothèses doivent être testées avant de prétendre qu'il y a des avantages à toute thérapie dans la modulation de l'infection SARs-CoV-2. Des essais contrôlés randomisés et de grandes études observationnelles sont nécessaires.