De nouvelles recherches révèlent comment les adaptations des globules rouges induites par l’hypoxie peuvent remodeler la régulation du glucose, offrant ainsi un nouvel aperçu de la biologie du diabète et des stratégies thérapeutiques potentielles.
Étude : Les globules rouges servent de puits de glucose principal pour améliorer la tolérance au glucose en altitude. Crédit d'image : nobeastsofierce/Shutterstock
Dans une étude récente publiée dans la revue Métabolisme cellulaireles chercheurs ont étudié si les globules rouges (GR) fonctionnent comme un puits de glucose primaire dans des conditions hypoxiques et améliorent ainsi la tolérance systémique au glucose.
Sommaire
Hypoxie à haute altitude et contrôle amélioré du glucose
Les observations épidémiologiques montrent que les populations vivant au-dessus de 3 500 mètres présentent des taux de diabète inférieurs à ceux vivant au niveau de la mer. Au Tibet, au Pérou, aux États-Unis et au Népal, les communautés de haute altitude présentent systématiquement des niveaux de glucose à jeun plus faibles et une meilleure tolérance au glucose. Même les animaux adaptés à l’altitude présentent des schémas métaboliques similaires. Malgré une disponibilité réduite en oxygène à haute altitude, la régulation de la glycémie semble améliorée, créant un paradoxe physiologique.
On sait que l'hypoxie à court terme stimule l'absorption du glucose dans les tissus périphériques ; cependant, ces effets sont transitoires. La persistance d'un contrôle amélioré de la glycémie au cours de l'hypoxie chronique suggère une adaptation systémique plus profonde. Le mécanisme biologique à la base de cet effet prolongé est resté flou, ce qui a incité à rechercher si les globules rouges contribuent directement à l'élimination du glucose dans l'ensemble du corps.
Conception d'un modèle de souris d'hypoxie normobare
Pour isoler l’impact de la privation d’oxygène, les chercheurs ont utilisé des modèles d’hypoxie normobare chez des souris mâles âgées de huit semaines. Les animaux ont été maintenus dans des conditions normoxiques (21 % d’oxygène) ou dans des environnements hypoxiques (8 % d’oxygène, équivalent à des altitudes supérieures à 5 000 mètres) pendant trois semaines maximum. La glycémie, le poids corporel, les tests de tolérance au glucose et les tests de tolérance à l'insuline ont été surveillés longitudinalement.
Pour déterminer si l'abondance accrue de globules rouges influençait la glycémie, les enquêteurs ont utilisé deux stratégies complémentaires. La phlébotomie en série a éliminé 15 % du volume sanguin total tous les trois jours pour inverser l'érythrocytose induite par l'hypoxie. Dans des expériences parallèles, des concentrés de globules rouges provenant de souris donneuses hypoxiques ou normoxiques ont été transfusés à des receveurs normoxiques.
L'absorption de glucose a été évaluée à l'aide d'une tomographie par émission de positons/tomodensitométrie au 2-désoxy-2-(18F) fluoro-D-glucose et d'un traçage d'isotopes stables avec du carbone-13 glucose et du carbone-13 2-désoxy-D-glucose uniformément marqués. La chromatographie liquide-spectrométrie de masse a quantifié le glucose plasmatique et les métabolites intracellulaires. La cytométrie en flux a évalué le transporteur de glucose 1 (GLUT1) et le transporteur de glucose 4 (GLUT4) abondance dans les globules rouges. Des approches protéomiques et d'imagerie ont examiné la localisation des enzymes glycolytiques et leurs interactions avec la protéine de bande 3 dans diverses conditions d'oxygène.
L'hypoxie abaisse rapidement la glycémie indépendamment de l'insuline
L'hypoxie chronique a réduit de manière significative la glycémie basale dans les deux jours suivant l'exposition. La tolérance au glucose s'est améliorée à 1, 2 et 3 semaines et a persisté pendant plus d'un mois après le retour des souris à la normoxie. En revanche, la sensibilité à l’insuline ne s’est pas améliorée et a été temporairement réduite pendant l’hypoxie. Les auteurs ont interprété cette réduction comme une réponse compensatoire à une hypoglycémie prolongée plutôt que comme une action accrue de l'insuline.
L'hypoxie modérée (11 % d'oxygène) et l'hypoxie intermittente ont également amélioré la glycémie à jeun et la tolérance au glucose, suggérant une pertinence translationnelle potentielle. La gluconéogenèse hépatique n'a pas tenu compte de la réduction des taux de glucose dans le sang, ce qui indique qu'une augmentation de l'élimination du glucose plutôt qu'une diminution de la production était responsable de l'hypoglycémie observée.
Globules rouges identifiés comme le principal puits de glucose
L’imagerie du corps entier a révélé que les organes classiques consommateurs de glucose, tels que les muscles, le foie, le cœur et le cerveau, ne représentaient qu’une minorité de l’augmentation de l’absorption du glucose en cas d’hypoxie. Cette découverte suggère la présence d’un autre compartiment majeur consommateur de glucose.
Durant l’hypoxie chronique, le nombre de globules rouges a presque doublé. Lorsque l'érythrocytose a été inversée par une phlébotomie en série, la glycémie s'est normalisée, mais les améliorations de la tolérance au glucose ont disparu. À l’inverse, la transfusion de globules rouges provenant de donneurs hypoxiques à des souris normoxiques a induit une hypoglycémie sans exposition à l’hypoxie. Ces expériences ont démontré qu'une augmentation de l'abondance des globules rouges était à la fois nécessaire et suffisante pour provoquer une hypoglycémie associée à l'hypoxie dans ce modèle.
Amélioration de l'absorption du glucose par cellule et de l'expression du transporteur
Au-delà de l’augmentation du nombre de cellules, les globules rouges individuels sous hypoxie présentaient une capacité accrue d’absorption du glucose. Le traçage des isotopes stables a montré une accumulation intracellulaire plus rapide de 2-désoxy-D-glucose phosphorylé. Des expériences ex vivo ont confirmé une augmentation d'environ 2,5 fois de l'absorption de glucose par cellule.
La cytométrie en flux a révélé une expression régulée positivement de GLUT1 et GLUT4 dans les globules rouges hypoxiques. Des expériences de marquage à la biotine ont indiqué que les globules rouges nouvellement synthétisés contribuaient considérablement à l'abondance accrue de GLUT1, ce qui suggère que l'érythropoïèse sous hypoxie génère des populations de globules rouges métaboliquement adaptées.
Recâblage métabolique grâce au shunt Lübering-Rapoport
Le traçage métabolomique a démontré que le flux de glucose dans les globules rouges hypoxiques était redirigé vers la production de 2,3-diphosphoglycérate via le shunt Luebering-Rapoport. Les niveaux et les taux de marquage isotopique du 2,3-diphosphoglycérate étaient élevés. Cette adaptation améliore la libération d'oxygène de l'hémoglobine vers les tissus tout en augmentant la consommation de glucose. Les auteurs ont noté que des mesures quantitatives précises du flux nécessiteraient des analyses ciblées supplémentaires.
Les conditions de faible teneur en oxygène ont déplacé la glycéraldéhyde-3-phosphate déshydrogénase (GAPDH) de sa liaison inhibitrice à la protéine membranaire de la bande 3, augmentant ainsi le flux glycolytique. Ce mécanisme moléculaire a fourni une explication structurelle du métabolisme accéléré du glucose dans les globules rouges sous hypoxie.
Implications thérapeutiques dans les modèles de diabète
L'exposition à l'hypoxie et la transfusion hypoxique de globules rouges ont amélioré l'hyperglycémie dans les modèles murins de diabète de type 1, améliorant ainsi la tolérance au glucose malgré un déficit en insuline. Dans un modèle de régime riche en graisses du diabète de type 2, le traitement avec un agent pharmacologique (HypoxyStat) qui augmente l'affinité de l'hémoglobine pour l'oxygène et induit une hypoxie tissulaire a amélioré la glycémie et la tolérance au glucose sans transfusion directe de globules rouges.
Ces résultats suggèrent que cibler le métabolisme des globules rouges ou imiter en toute sécurité les adaptations érythrocytaires induites par l'hypoxie pourrait offrir des approches thérapeutiques pour les conditions hyperglycémiques.
Les globules rouges comme régulateurs du métabolisme systémique du glucose
Cette étude identifie les globules rouges comme des régulateurs jusqu'alors méconnus du métabolisme systémique du glucose. L'hypoxie augmente la production de globules rouges et améliore l'utilisation du glucose par cellule, permettant aux globules rouges d'agir comme un puits de glucose important indépendamment de la signalisation de l'insuline. En métabolisant le glucose par glycolyse et le shunt Luebering-Rapoport, les globules rouges améliorent l'apport d'oxygène et réduisent les niveaux de glucose en circulation.
Les résultats élargissent la compréhension de l’homéostasie du glucose dans l’ensemble du corps et suggèrent des stratégies thérapeutiques potentielles pour le diabète de type 1 et de type 2. La modulation du métabolisme des globules rouges ou l'exploitation des adaptations hypoxiques pourraient représenter des voies innovantes dans la gestion des maladies métaboliques.
