Une équipe internationale de chercheurs dirigée par l'Université de Lancaster a réalisé une avancée prometteuse dans le développement de médicaments destinés à traiter la maladie d'Alzheimer.
Pour la première fois, des scientifiques ont développé un médicament qui agit sur les deux principaux « points chauds » favorisant l'agrégation de la protéine Tau dans le cerveau – un moteur clé de la neurodégénérescence.
Le médicament, un inhibiteur peptidique appelé RI-AG03, s'est avéré efficace pour empêcher l'accumulation de protéines Tau dans des études en laboratoire et sur les mouches des fruits.
La recherche, publiée dans Alzheimer et démence : Le Journal de l'Association Alzheimer, a été dirigé par l'Université de Lancaster en collaboration avec l'Université de Southampton, l'Université de Nottingham Trent, l'Institut métropolitain des sciences médicales de Tokyo et le Centre médical du sud-ouest de l'Université du Texas.
L’équipe de l’Université de Lancaster comprenait le regretté professeur David Allsop et le regretté Dr Nigel Fullwood, tous deux issus de la Faculté des sciences biomédicales et des sciences de la vie de l’Université de Lancaster.
L'article décrit comment le RI-AG03 a été développé pour la première fois par le Dr Aggidis dans le laboratoire du regretté professeur Allsop, en utilisant la biologie computationnelle où il a été testé dans des plats de laboratoire.
L'auteur principal, le Dr Anthony Aggidis, ancien associé de recherche postdoctoral à l'Université de Lancaster et chercheur invité à l'Université de Southampton, a déclaré : « Notre recherche représente une étape importante vers la création de traitements capables de prévenir la progression de maladies comme la maladie d'Alzheimer.
« En ciblant les deux domaines clés de la protéine Tau, cette approche unique pourrait aider à faire face à l'impact croissant de la démence sur la société, offrant ainsi une nouvelle option indispensable pour traiter ces maladies dévastatrices. »
Une avancée significative
Les protéines Tau jouent un rôle crucial dans le maintien de la structure et de la fonction des neurones (cellules cérébrales). Mais dans la maladie d’Alzheimer, ces protéines fonctionnent mal et s’agglutinent pour former de longues fibrilles tordues.
À mesure que les fibrilles s’accumulent, elles créent ce qu’on appelle des enchevêtrements neurofibrillaires – des masses de protéines Tau tordues qui obstruent les neurones, les empêchant d’obtenir les nutriments et les signaux dont ils ont besoin pour survivre.
À mesure que de plus en plus de neurones meurent, la mémoire, la pensée et le comportement deviennent de plus en plus altérés, conduisant au déclin cognitif observé dans la maladie d'Alzheimer.
Il existe deux « points chauds » spécifiques de la protéine Tau où cette agglomération a tendance à se produire. Alors que les traitements actuels ciblent l’un ou l’autre de ces points chauds, le RI-AG03 cible et bloque les deux de manière unique.
Amritpal Mudher, professeur de neurosciences à l'Université de Southampton, a déclaré : « Il existe deux régions de la protéine Tau qui agissent comme une fermeture éclair pour lui permettre de s'agréger. Pour la première fois, nous disposons d'un médicament efficace pour inhiber ces deux phénomènes. régions. Ce mécanisme de double ciblage est important car il s'adresse aux deux domaines qui stimulent l'agrégation de Tau, ouvrant potentiellement la voie à des traitements plus efficaces pour les maladies neurodégénératives comme la maladie d'Alzheimer.
Approche ciblée
L’approche basée sur les peptides est également plus ciblée que les traitements actuels, ce qui la rend potentiellement plus sûre et entraîne moins d’effets secondaires.
Le Dr Aggidis a déclaré : « Nous savons que la toxicité de la protéine Tau est intimement liée à sa capacité à s'agréger. Ainsi, en inhibant l'agrégation, nous nous attendons à constater des effets souhaitables. Mais les inhibiteurs d'agrégation actuels ont eu de nombreux effets secondaires car ils peuvent interférer avec les fonctions. de nombreuses autres protéines, RI-AG03 est spécifiquement conçu contre la protéine Tau, ce qui signifie qu'il est moins susceptible d'interagir de manière indésirable avec d'autres protéines.
Test du RI-AG03
Pour tester son efficacité dans les cellules d'un organisme vivant, des chercheurs de l'Université de Southampton ont ensuite administré le médicament à des mouches des fruits porteuses de Tau pathogène. Ces modèles de mouches des fruits de la maladie d'Alzheimer ont été générés par le Dr Shreyasi Chatterjee, maître de conférences à l'Université de Nottingham Trent.
Les chercheurs ont découvert que le médicament supprimait la neurodégénérescence et prolongeait la vie des mouches d’environ deux semaines – une prolongation significative compte tenu de la durée de vie des insectes.
Pour comprendre ce qui se passait, les scientifiques de Southampton ont étudié en profondeur le cerveau des mouches des fruits.
Le professeur Mudher a déclaré : « Lorsque nous n'avons pas nourri les mouches avec l'inhibiteur peptidique, elles avaient beaucoup de fibrilles pathogènes, qui se regroupent pour former un enchevêtrement. Mais lorsque nous les avons nourries avec le médicament, les fibrilles pathogènes ont diminué de manière significative dans quantité. »
« Plus la dose administrée est élevée, plus nous constatons une amélioration de la durée de vie de la mouche des fruits. »
Pour s'assurer que cela n'était pas propre aux mouches des fruits, des chercheurs du Southwestern Medical Center de l'Université du Texas ont testé le médicament dans une cellule de biocapteur – un type de lignée cellulaire humaine vivante conçue pour détecter la formation de fibrilles tau pathogènes.
Ici aussi, ils ont découvert que le médicament pénétrait avec succès dans les cellules et réduisait l’agrégation des protéines Tau.
L'équipe estime que ses travaux auront un impact significatif sur les efforts de découverte de médicaments dans le domaine des maladies neurodégénératives et prévoit désormais de tester le RI-AG03 chez les rongeurs, avant de procéder aux essais cliniques.
La recherche a été financée par la Société Alzheimer du Royaume-Uni.
Le Dr Richard Oakley, directeur associé de la recherche et de l'innovation à la Société, a déclaré : « La démence est la plus grande cause de mortalité au Royaume-Uni, et elle exerce d'énormes coûts et pressions sur notre système de santé. C'est pourquoi nous nous engageons à financer des études de pointe comme celle-ci. .
« Cette recherche franchit des étapes prometteuses vers une nouvelle thérapie unique en son genre qui cible Tau, une protéine dommageable dans le cerveau des personnes vivant avec la maladie d'Alzheimer, l'empêchant ainsi de s'agglutiner. Ce médicament a le potentiel d'être plus ciblé que d’autres sont actuellement à l’étude et nous espérons que cela entraînera moins d’effets secondaires toxiques.
« Il est important de noter que l'étude n'en est qu'à ses débuts, nous ne savons donc pas encore si elle fonctionnera ou si elle sera sans danger pour les humains, mais c'est un développement passionnant et nous sommes impatients de voir où cela nous mènera.
« La recherche va vaincre la démence, mais nous devons en faire une réalité plus tôt grâce à davantage de financement, à davantage de partenariats et à davantage de personnes participant à la recherche sur la démence. »
