Des chercheurs de l'École de médecine de l'Université de Washington à Saint-Louis ont reçu 7,5 millions de dollars des National Institutes of Health (NIH) pour étudier une forme de démence causée par une maladie des petits vaisseaux cérébraux, la deuxième cause de démence après la maladie d'Alzheimer.
La subvention finance le Vascular Contributions to Cognitive Impairment and Dementia (VCID), une initiative du « Centre sans murs » de l'Institut national des troubles neurologiques et des accidents vasculaires cérébraux qui coordonnera les chercheurs de six sites à travers les États-Unis.
L'équipe de WashU Medicine appliquera de nouveaux outils de traitement d'images par résonance magnétique et d'autres technologies « multi-omiques » de pointe (une technique qui examine ensemble les protéines, les gènes, les métabolites et d'autres systèmes complexes) pour analyser le liquide céphalo-rachidien et les tissus cérébraux humains. et des modèles animaux pour cartographier avec précision l'ARNm dans les cellules affectées par la maladie des petits vaisseaux cérébraux (CSVD). Les objectifs à long terme sont de suivre les biomarqueurs qui peuvent être utilisés pour identifier l'apparition d'affections liées au CSVD et de localiser les cibles de médicaments susceptibles d'atténuer ou de protéger contre les dommages causés par la maladie.
Trois co-chercheurs dirigent les efforts de WashU Medicine : Jin-Moo Lee, MD, PhD, professeur Andrew B. & Gretchen P. Jones en neurologie et chef du département de neurologie ; Carlos Cruchaga, PhD, professeur de psychiatrie Barbara Burton et Reuben M. Morriss ; et Manu Goyal, MD, professeur agrégé de radiologie à l'Institut Mallinckrodt de radiologie de WashU Medicine.
Le CSVD survient lorsque de petits vaisseaux sanguins du cerveau sont endommagés et perdent leur capacité à changer de calibre pour s'adapter à des quantités de sang plus ou moins importantes selon les besoins du cerveau. Lorsque les vaisseaux perdent cette capacité, cela peut entraîner un manque de flux sanguin vers les régions du cerveau, une condition connue sous le nom d’ischémie.
Sur une longue période de temps, cette ischémie peut entraîner des lésions de la substance blanche et entraîner une perte de mémoire, des difficultés à marcher, une incontinence, une dépression ; des symptômes qui définissent la démence vasculaire. »
Jin-Moo Lee, MD, PhD, professeur Andrew B. & Gretchen P. Jones en neurologie et chef du département de neurologie
Plusieurs conditions peuvent conduire au CSVD. Ceux-ci incluent l'hypertension et le diabète, qui peuvent conduire à l'artériolosclérose (épaississement des parois des petits vaisseaux) ou à l'accumulation d'amyloïde autour des vaisseaux, conduisant à une angiopathie amyloïde cérébrale (AAC). Cette dernière pathologie est liée à la progression de la maladie d'Alzheimer. Les zones endommagées causées par le CSVD apparaissent sous forme de points lumineux appelés hyperintensités de la substance blanche sur les IRM du cerveau.
« Lorsque nous examinons des patients plus âgés, nous constatons régulièrement des signes de maladie des petits vaisseaux », a déclaré Goyal. « C'est une chose frappante que nous connaissons depuis des décennies, mais nous ne savons pas vraiment comment cela se produit précisément et nous n'avons pas de très bons traitements. »
Lee a expliqué que les hyperintensités de la substance blanche associées au CSVD se produiront dans cinq modèles et emplacements distincts dans le cerveau, en fonction de l'affection sous-jacente au CSVD. L'équipe a cartographié ces modèles à l'aide d'outils sophistiqués d'analyse d'images développés avec Chia-Ling Phuah, MD, ancien membre du corps professoral du Département de neurologie. Chaque modèle d'hyperintensité de la substance blanche est à son tour associé à un CSVD sous-jacent distinct (artériolosclérose ou CAA).
« Le but de notre subvention est de mieux comprendre l'importance de la localisation spatiale des hyperintensités de la substance blanche, afin de comprendre exactement quels sont les mécanismes cellulaires et moléculaires qui y ont conduit », a déclaré Lee. L'espoir est d'identifier des protéines pertinentes qui pourraient être des cibles pour de nouveaux médicaments ou servir de biomarqueurs de dépistage pour un diagnostic précoce de ces maladies.
Cruchaga a expliqué que des études antérieures portant sur ce phénomène avaient examiné le cerveau dans son ensemble. Cette approche ne prend pas en compte les changements spécifiques aux cellules qui sont fondamentaux pour la présentation de chaque type d’hyperintensité de la substance blanche et les changements dans la fonction cérébrale qui y sont liés.
« Avec cette proposition, nous allons effectuer des analyses très approfondies des profils moléculaires et protéiques au niveau unicellulaire du CSVD, ce qui nous permettra d'identifier de nouvelles cibles causales et médicamenteuses ainsi que de nouveaux biomarqueurs », a déclaré Cruchaga. Il analysera également des échantillons de liquide céphalorachidien pour identifier les protéines importantes associées aux modèles de dommages dans le cerveau. Pour relier ces changements spécifiques aux cellules dans l'activité génétique à l'emplacement précis dans le cerveau, comme dans les hyperintensités de la substance blanche où se produisent les dommages, son équipe appliquera une technique connue sous le nom de transcriptomique spatiale.
« Grâce à la transcriptomique spatiale, nous serons en mesure d'identifier quels gènes changent, mais également quel type de cellule et l'emplacement spécifique de ces cellules, ainsi que la manière dont ces changements affectent les cellules environnantes », a déclaré Cruchaga. « Si nous pouvons déterminer qu'il existe des hyperintensités de la substance blanche qui expriment des gènes spécifiques, nous pourrons déterminer si ces gènes sont ultérieurement impliqués dans le développement de la démence ou des problèmes de mémoire. »
Pour atteindre ces objectifs, WashU Medicine dispose de ressources solides par le biais du Knight Alzheimer's Disease Research Center (Knight-ADRC) et de l'Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative (ADNI). Les patients de ces programmes serviront de cohorte dont les tissus et le liquide céphalo-rachidien seront analysés.
La recherche rapportée dans ce communiqué de presse a été soutenue par les National Institutes of Health (NIH) sous le numéro de récompense 1RF1NS139970-01. Le contenu relève de la seule responsabilité des auteurs et ne représente pas nécessairement les opinions officielles du NIH.
