La réaffectation de médicaments approuvés par la FDA pour des maladies alternatives est un moyen plus rapide d’introduire de nouveaux traitements dans la clinique. Des chercheurs du Karolinska Institutet en Suède ont réutilisé un médicament anticancéreux pour le traitement de maladies neuro-inflammatoires telles que la sclérose en plaques. Un nouveau support de médicament a également été développé pour faciliter l’administration de médicaments aux cellules myéloïdes cibles. Ces résultats précliniques sont décrits dans un article de la revue Rapports EMBO.
La microglie est un type de macrophage spécifique à un organe du système nerveux central. Dans la majorité des maladies neurodégénératives chroniques, telles que la sclérose latérale amyotrophique (SLA), la maladie d’Alzheimer et la sclérose en plaques chronique (SEP), la microglie dysfonctionnelle joue un rôle important. La modification de l’activation de ces microglies pathogènes est un principe thérapeutique attractif.
L’industrie de la biotechnologie a réalisé le potentiel des stratégies de ciblage de la microglie et au moins 20 nouvelles entreprises ont démarré ces dernières années. Comparé aux nouveaux programmes de découverte de médicaments qui peuvent prendre 20 ans avant qu’un nouveau médicament soit approuvé, l’utilisation de médicaments prescrits existants peut réduire de moitié ce temps. »
Professeur Bob Harris au Center for Molecular Medicine, Karolinska University Hospital et au Department of Clinical Neuroscience, Karolinska Institutet
Les chercheurs ont utilisé en silicone criblage de médicaments pour identifier les candidats à la modulation microgliale et sélection d’un inhibiteur de la topoisomérase 1 (TOP1) pour une étude plus approfondie. TOP1 était fortement exprimé dans des conditions neuroinflammatoires à la fois chez la souris et dans les tissus de patients atteints de SEP, et l’inhibition de TOP1 à l’aide de la camptothécine (CPT) et de son analogue topotécan (TPT) approuvé par la FDA a réduit les réponses inflammatoires dans la microglie et les macrophages chez in vitro cultures, ainsi que l’amélioration des maladies neuro-inflammatoires in vivo.
Les anciens médicaments deviennent de nouveaux médicaments
« L’exploration de données de bases de données en libre accès est une approche à la fois efficace en termes de temps et d’économie, et il y a tellement de données disponibles de nos jours », déclare le premier auteur Keying Zhu, doctorant au Département de neurosciences cliniques du Karolinska Institutet. « Nous avons eu la chance d’identifier quatre composés avec les propriétés que nous souhaitions, et l’un d’eux s’est avéré prometteur pour nos recherches continues, démontrant finalement un effet thérapeutique significatif dans notre modèle expérimental de SEP. »
Pour cibler spécifiquement la microglie et les macrophages, un nanosystème utilisant de l’origami d’ADN recouvert de β-glucane (MyloGami) chargé de TPT (TopoGami) a été développé en collaboration avec le groupe du professeur Björn Högberg au Département de biochimie médicale et de biophysique. MyloGami avait une spécificité accrue pour les cellules myéloïdes et empêchait également la dégradation de l’échafaudage d’origami d’ADN. L’inhibition de TOP1 spécifique aux myéloïdes à l’aide de TopoGami a significativement supprimé la réponse inflammatoire dans la microglie et atténué la progression de la maladie de type SEP.
L’étude a été financée par le Conseil suédois de la recherche, la Fondation suédoise Neurofonden, le financement StratNeuro pour les projets collaboratifs en neurosciences de l’Institut Karolinska, la Fondation suédoise de recherche sur la SP, Allitd Litt Sterkere (Association norvégienne de la SLA), la fondation Ulla Carin Lindquists et le financement doctoral KI .
