Les résultats de deux essais vaccinaux non randomisés russes de phase précoce (Spoutnik V) sur un total de 76 personnes sont publiés aujourd'hui dans The Lancet, constatant que deux formulations d'un vaccin en deux parties ont un bon profil d'innocuité sans aucun événement indésirable grave détecté pendant 42 jours, et induisent des réponses anticorps chez tous les participants dans les 21 jours.
Les critères de jugement secondaires (mesures des résultats planifiés qui ne sont pas aussi importants que le critère de jugement principal, mais qui présentent toujours un intérêt pour évaluer l'effet d'une intervention) de l'essai suggèrent également que les vaccins produisent également une réponse des lymphocytes T dans les 28 jours.
Le nouveau document rapporte les résultats de deux petits essais de phase 1/2 d'une durée de 42 jours – l'un étudiant une formulation congelée du vaccin et l'autre impliquant une formulation lyophilisée (lyophilisée) du vaccin. La formulation congelée est envisagée pour une utilisation à grande échelle en utilisant les chaînes d'approvisionnement mondiales existantes pour les vaccins, tandis que la formulation lyophilisée a été développée pour les régions difficiles à atteindre car elle est plus stable et peut être stockée entre 2 et 8 degrés centigrades.
Le vaccin en deux parties comprend deux vecteurs d'adénovirus – l'adénovirus humain recombinant de type 26 (rAd26-S) et l'adénovirus humain recombinant de type 5 (rAd5-S) – qui ont été modifiés pour exprimer la protéine de pointe du SARS-CoV-2. Les adénovirus sont également affaiblis de sorte qu'ils ne peuvent pas se répliquer dans les cellules humaines et ne peuvent pas provoquer de maladie (l'adénovirus provoque généralement le rhume).
Ces types de vecteurs d'adénovirus recombinants sont utilisés depuis longtemps, avec une sécurité confirmée dans de nombreuses études cliniques. Actuellement, plusieurs vaccins candidats COVID-19 utilisant ces vecteurs et ciblant la protéine de pointe du SRAS-CoV-2 ont été testés dans des essais cliniques. Ces vaccins visent à stimuler les deux bras du système immunitaire – les réponses des anticorps et des lymphocytes T – afin qu'ils attaquent le virus lorsqu'il circule dans le corps et attaquent les cellules infectées par le SRAS-CoV-2.
Expliquant pourquoi ils utilisent deux vecteurs d'adénovirus différents, l'auteur principal, le Dr Denis Logunov, Centre national de recherche NF Gamaleya pour l'épidémiologie et la microbiologie, Russie, déclare: «Lorsque les vaccins adénovirus pénètrent dans les cellules des personnes, ils délivrent le code génétique de la protéine de pointe du SRAS-CoV-2 , qui amène les cellules à produire la protéine de pointe. Cela aide à apprendre au système immunitaire à reconnaître et à attaquer le virus SRAS-CoV-2. Pour former une réponse immunitaire puissante contre le SRAS-CoV-2, il est important qu'une vaccination de rappel soit fournie .
Cependant, les vaccinations de rappel qui utilisent le même vecteur d'adénovirus peuvent ne pas produire de réponse efficace, car le système immunitaire peut reconnaître et attaquer le vecteur. Cela empêcherait le vaccin de pénétrer dans les cellules des gens et apprendrait au corps à reconnaître et à attaquer le SRAS-CoV-2. Pour notre vaccin, nous utilisons deux vecteurs d'adénovirus différents afin d'éviter que le système immunitaire ne devienne immunisé contre le vecteur. «
Les essais ont eu lieu dans deux hôpitaux en Russie. Les essais étaient ouverts et non randomisés, ce qui signifie que les participants savaient qu'ils recevaient le vaccin et n'étaient pas affectés par hasard à différents groupes de traitement.
Les essais portaient sur des adultes en bonne santé âgés de 18 à 60 ans, qui se sont auto-isolés dès qu'ils ont été enregistrés pour l'essai et sont restés à l'hôpital pendant les 28 premiers jours de l'essai (à partir du moment où ils ont été vaccinés pour la première fois).
Le vaccin congelé (Gam-COVID-Vac) a été testé dans une succursale de l'hôpital Burdenko, une agence du ministère de la Défense, et a impliqué des volontaires civils et militaires. Le vaccin lyophilisé (Gam-COVID-Vac-Lyo) a eu lieu à l'Université de Sechenov et tous les volontaires étaient des civils. Tous les participants ont fourni un consentement éclairé écrit.
Dans la phase 1 de chaque essai, les participants ont reçu un composant du vaccin en deux parties le jour 0 (quatre groupes de neuf participants ont reçu le composant rAd26-S ou rAd5-S congelé ou lyophilisé). Au cours de la phase 2, qui a débuté au plus tôt cinq jours après le début de l'essai de phase 1, les participants ont reçu le vaccin complet en deux parties (ils ont reçu une primovaccination avec le composant rAd26-S le jour 0, suivie d'une vaccination de rappel avec rAd5 -S composant le jour 21. Il y avait 20 participants chacun dans les groupes de vaccins congelés et lyophilisés).
L'essai a été conçu pour étudier le nombre d'événements indésirables des vaccins (sécurité) et la réponse en anticorps provoquée par les vaccins (immunogénicité). Les mesures secondaires des résultats des essais comprenaient la réponse des anticorps neutralisants et la réponse des lymphocytes T provoquée. Pour comparer l'immunité post-vaccination avec l'immunité naturelle formée par l'infection par le SRAS-CoV-2, les auteurs ont obtenu du plasma de convalescence de 4.817 personnes qui s'étaient rétablies d'un COVID-19 léger ou modéré.
Les deux formulations vaccinales étaient sûres pendant la période d'étude de 42 jours et bien tolérées. Les événements indésirables les plus courants étaient la douleur au site d'injection (44/76 participants – 58%), l'hyperthermie (température élevée – 38/76 – 50%), les maux de tête (32/76 – 42%), l'asthénie (faiblesse ou manque d'énergie – 21/76 – 28%) et des douleurs musculaires et articulaires (18/76 – 24%). La plupart des événements indésirables étaient bénins et aucun événement indésirable grave n'a été détecté dans les 42 jours suivant la vaccination. Les auteurs notent que ces effets indésirables sont caractéristiques de ceux observés avec d'autres vaccins, en particulier ceux à base de vecteurs viraux recombinants.
Tous les participants aux essais de phase 2 (40 participants) ont produit des anticorps contre la protéine de pointe du SRAS-CoV-2 – avec des niveaux d'anticorps contre la protéine de pointe du SRAS-CoV-2 (titres moyens géométriques du domaine de liaison au récepteur du SRAS-CoV-2 – IgG spécifique) à 14 703 pour la formulation congelée et à 11 143 pour la formulation lyophilisée au jour 42 de l'essai.
En outre, des réponses d'anticorps neutralisants se sont produites chez les 40 participants aux essais de phase 2 au jour 42 (niveaux de titre moyen géométrique de 49,25 avec la formulation congelée et de 45,95 avec la formulation lyophilisée au jour 42), alors que les réponses d'anticorps neutralisants n'ont été trouvées que chez 61% des participants à l'étude de phase 1 qui n'ont reçu que rAd26-S (données combinées pour les formulations vaccinales lyophilisées et congelées).
En comparant les réponses anticorps de la vaccination et de l'infection (en utilisant les échantillons de plasma de convalescence), les auteurs disent que les réponses anticorps de la vaccination semblent être plus élevées chez les personnes vaccinées. La vaccination a également suscité le même niveau d'anticorps neutralisants contre le SRAS-CoV-2 que chez les personnes qui s'étaient rétablies du COVID-19.
Les réponses des lymphocytes T sont survenues chez tous les participants aux essais de phase 2 dans les 28 jours suivant la vaccination – y compris la formation de cellules T auxiliaires (CD4) et de cellules T-tueuses (CD8). Le nombre de cellules T auxiliaires a augmenté de 2,5% et le nombre de cellules T tueuses a augmenté de 1,3% après la vaccination avec la formulation congelée, et de 1,3% et 1,1%, respectivement, après la vaccination avec la formulation lyophilisée.
Les auteurs disent qu'en dépit des réponses d'anticorps neutralisants contre les vecteurs d'adénovirus, la réponse d'anticorps à la protéine de pointe du SRAS-CoV-2 n'a pas été affectée. De plus, les anticorps neutralisants contre rAd26 n'ont pas interféré avec rAd5, ou vice versa. Ils disent que cela suggère que l'utilisation de différents vecteurs d'adénovirus est une approche efficace pour susciter une réponse immunitaire robuste et pour surmonter la réaction immunitaire au premier vecteur viral, mais notent que des recherches supplémentaires seront nécessaires pour le confirmer.
Les auteurs notent certaines limites à leur étude, notamment le fait qu'elle a eu un court suivi (42 jours), qu'il s'agissait d'une petite étude, que certaines parties des essais de phase 1 incluaient uniquement des volontaires de sexe masculin et qu'il n'y avait pas de vaccin placebo ou témoin. En outre, ils notent que malgré la planification de recruter des volontaires sains âgés de 18 à 60 ans, en général, leur étude a inclus des volontaires assez jeunes (dans la vingtaine et la trentaine, en moyenne).
Ils disent que des recherches supplémentaires sont nécessaires pour évaluer le vaccin dans différentes populations, y compris les groupes plus âgés, les personnes souffrant de problèmes de santé sous-jacents et les personnes appartenant à des groupes à risque.
Des mesures sans précédent ont été prises pour développer un vaccin COVID-19 en Russie. Des études précliniques et cliniques ont été réalisées, ce qui a permis d'approuver provisoirement le vaccin en vertu de l'actuel décret du gouvernement de la Fédération de Russie du 3 avril 2020 n ° 441. Cette autorisation provisoire nécessite une étude à grande échelle, permet la vaccination en une population générale consentie dans le cadre d'un essai de phase 3, permet la mise en service du vaccin dans une population sous pharmacovigilance stricte, et de procéder à la vaccination des groupes à risque.
L'essai clinique de phase 3 de notre vaccin a été approuvé le 26 août 2020. Il est prévu d'inclure 40 000 volontaires de différents âges et groupes à risque, et sera entrepris avec un suivi constant des volontaires via une application en ligne. «
Professeur Alexander Gintsburg, Centre national de recherche N F Gamaleya pour l'épidémiologie et la microbiologie, Russie
Dans un commentaire lié, l'auteur principal Dr Naor Bar-Zeev, International Vaccine Access Center, Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health, États-Unis (qui n'a pas participé à l'étude), déclare: « Semblable à ces études antérieures, Logunov et Les études de nos collègues sont encourageantes mais de petite taille. L'immunogénicité est de bon augure, bien que rien ne puisse être déduit de l'immunogénicité dans les groupes plus âgés, et l'efficacité clinique d'un vaccin COVID-19 n'a pas encore été démontrée… La sécurité des vaccins COVID-19 , non seulement pour l'acceptation des vaccins mais aussi pour la confiance dans la vaccination au sens large.
Les résultats de sécurité jusqu'à présent sont rassurants, mais les études à ce jour sont trop petites pour traiter des événements indésirables graves moins courants ou rares. Contrairement aux essais cliniques de produits thérapeutiques, dans lesquels la sécurité est mise en balance avec les avantages pour les patients, les essais de vaccins doivent mettre en balance la sécurité contre le risque d'infection, et non avec l'issue de la maladie. Étant donné que les vaccins sont administrés à des personnes en bonne santé et, pendant la pandémie de COVID-19, potentiellement à tout le monde après approbation après les essais de phase 3, la sécurité est primordiale… «
«Dans la plupart des contextes, l'autorisation doit dépendre d'une efficacité prouvée à court et à long terme contre la maladie (pas seulement l'immunogénicité) et de données de sécurité plus complètes … L'assurance de la sécurité exigera alors une surveillance à grande échelle après l'homologation. Une telle surveillance n'est pas satisfaisante mis en place dans de nombreux contextes, et des efforts rapides doivent être déployés par les gouvernements, les régulateurs et les bailleurs de fonds de la recherche mondiale pour mettre ces systèmes en place. La surveillance sera également vitale pour montrer la réduction de la transmission, qui doit provenir des essais de phase 3 puisqu'ils sont alimentés pour détecter les issues de la maladie à COVID-19 et non l'infection asymptomatique par le SRAS-CoV-2… «
« Certes, la plupart des vaccins antérieurs étaient conçus pour cibler la maladie et non l'infection en tant que telle, mais avec le COVID-19, le grand public pouvait s'attendre à des réductions frappantes de la transmission de la maladie après l'introduction généralisée du vaccin. De tels effets seraient les bienvenus s'ils se produisaient. , mais ils sont loin d'être certains. Un vaccin qui réduit la maladie mais ne prévient pas l'infection pourrait paradoxalement aggraver les choses. Il pourrait faussement rassurer les receveurs sur leur invulnérabilité personnelle, réduisant ainsi les comportements d'atténuation de la transmission. En retour, cela pourrait entraîner une exposition accrue chez les personnes âgées les adultes chez qui l'efficacité est susceptible d'être plus faible, ou parmi d'autres groupes à risque plus élevé qui pourraient avoir une acceptation et une utilisation plus faibles du vaccin… «
«Compte tenu du bilan douloureux de la pandémie de COVID-19 et de son ampleur, plus il y a de candidats vaccins qui obtiennent de bons résultats précoces, mieux c'est. En fin de compte, tous les candidats vaccins devront démontrer leur innocuité et prouver leur efficacité clinique durable (y compris dans des groupes à un plus grand risque) dans de grands essais randomisés avant de pouvoir être généralisés. Un accès équitable nécessitera de multiples producteurs et fournisseurs de vaccins dans divers contextes. Chacun de leurs succès nous conduira ensemble vers notre nouveau jour collectif, tant attendu. «
La source:
Référence du journal:
Logunov, D.Y., et coll. (2020) Innocuité et immunogénicité d'un vaccin anti-COVID-19 hétérologue à base de vecteurs rAd26 et rAd5 en deux formulations: deux études de phase 1/2 ouvertes et non randomisées en Russie. The Lancet. doi.org/10.1016/S0140-6736(20)31866-3.
