Deux études complémentaires publiées dans Recherche sur le cancer des scientifiques du Moffitt Cancer Center identifient des approches distinctes mais complémentaires pour vaincre la résistance aux médicaments dans le cancer du poumon non à petites cellules mutant KRAS G12C.
Les gènes RAS produisent des protéines qui agissent comme des interrupteurs marche/arrêt pour la croissance cellulaire. Dans les cellules saines, cela aide à réguler la fonction normale des tissus. Mais lorsque le RAS est muté, en particulier dans les cancers comme le cancer du poumon non à petites cellules, il peut rester bloqué en position « on », entraînant une croissance tumorale incontrôlée. KRAS G12C est l’une des mutations les plus courantes et les plus agressives. Selon la Lung Cancer Foundation of America, environ 15 à 25 % des patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules présentent une mutation KRAS, le sous-type G12C étant le plus courant, trouvé dans environ 10 à 14 % des cas.
La première étude montre que les cancers peuvent réactiver la signalisation RAS pour échapper aux inhibiteurs de KRAS G12C, mais que les inhibiteurs RAS(ON) de nouvelle génération peuvent bloquer cette fuite et restaurer le contrôle de la tumeur. La deuxième étude démontre que le ciblage des CDK12/13, des régulateurs clés de la réparation de l'ADN et de la mitose, peut retarder ou prévenir la résistance et tuer sélectivement les cellules cancéreuses résistantes. Ensemble, ces résultats offrent une stratégie à deux volets visant à étendre la réponse au traitement et à améliorer les résultats pour les patients.
Principales conclusions :
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La résistance s'accompagne également d'une sensibilité accrue aux inhibiteurs de CDK12/13, qui perturbent la réparation de l'ADN et induisent un arrêt mitotique. Le co-traitement des inhibiteurs de KRAS et de CDK12/13 retarde la résistance et pourrait vaincre le mécanisme de résistance indépendant du RAS et induit par l'EMT.
Pourquoi la résistance aux inhibiteurs de KRAS G12C constitue-t-elle un défi si crucial ?
Ces thérapies ont changé la donne, mais leurs bénéfices ne durent souvent pas. Les tumeurs trouvent des moyens de réactiver les voies de croissance ou de s’adapter grâce à des mécanismes non génétiques, ce qui rend la résistance courante.
Comment les inhibiteurs de RAS(ON) aident-ils à résoudre ce problème ?
Les inhibiteurs de RAS(ON) ciblent l’état actif du RAS, ce qui permet aux chercheurs d’arrêter non seulement la mutation pilote d’origine, mais également le RAS de type sauvage vers lequel les tumeurs se tournent souvent comme solution de contournement. Cela aide à fermer les issues de secours.
Quelle est la place de l’inhibition de CDK12/13 ?
La résistance rend également les tumeurs vulnérables d’une autre manière. Ils deviennent plus dépendants de la réparation de l’ADN et du contrôle mitotique. Les inhibiteurs de CDK12/13 exploitent cette faiblesse, induisant un arrêt mitotique et la mort des cellules tumorales dans les modèles résistants
Que se passe-t-il lorsque vous combinez ces approches ?
La combinaison des inhibiteurs de KRAS G12C avec le blocage de CDK12/13 a retardé ou empêché l'émergence de résistances dans les cultures cellulaires et dans les modèles animaux, prolongeant ainsi la durée de la réponse au traitement.
Quel impact ces résultats pourraient-ils avoir sur les patients ?
Ces deux études fournissent une carte plus claire pour la traduction en clinique. En se concentrant sur la compréhension des mécanismes précis de résistance, des combinaisons d’agents peuvent être administrées de manière appropriée pour surmonter l’état de résistance.
Ces études ont été financées par le National Cancer Institute (5R01CA262530-0, P30-CA076292) et par l'État de Floride Bankhead Coley Grant (5BC07).
