Dans une étude récente publiée dans Natureles chercheurs ont étudié les variables contribuant à l’hétérogénéité géographique de la prévalence de la sclérose en plaques (SEP) et l’impact des facteurs génétiques et environnementaux sur le développement de la maladie.
Sommaire
Arrière-plan
La sclérose en plaques est une affection neurologique la plus fréquente en Europe du Nord, dont le risque héréditaire est peu connu. La maladie affecte le cerveau et la moelle épinière, et la prévalence varie selon l’origine ethnique et la zone géographique. Les chercheurs émettent l’hypothèse que les interactions gène-gène et gène-environnement provoquent la sclérose en plaques, des déclencheurs externes déclenchant une réaction en chaîne chez les individus génétiquement sensibles.
Les variables environnementales et liées au mode de vie contribuent de manière significative au risque de maladie, représentant environ 30 % du risque total de maladie. L’origine génétique européenne peut expliquer une certaine variation globale de la prévalence de la sclérose en plaques parmi les groupes mixtes.
À propos de l’étude
Dans la présente étude, les chercheurs ont utilisé un vaste ensemble de données génomiques anciennes s’étendant entre le Mésolithique et l’Âge du Bronze avec des génomes médiévaux et post-médiévaux pour calculer l’ascendance européenne actuelle par rapport aux populations ancestrales. Ils ont étudié si les polymorphismes associés à des risques élevés de SEP subissaient des sélections positives et si les cibles de sélection étaient spécifiques au mode de vie.
L’étude a examiné les facteurs environnementaux qui auraient pu conduire à la sélection de variations de risque, telles que l’exposition à des agents pathogènes et les pratiques de subsistance humaine. L’équipe a évalué l’ascendance à des loci particuliers (« ascendance locale ») pour 410 000 individus britanniques blancs enregistrés auprès de la Biobanque du Royaume-Uni (UKBB) à l’aide de panels de référence de 318 échantillons d’acide désoxyribonucléique (ADN) du Néolithique et du Mésolithique, y compris des éleveurs des steppes.
L’équipe a calculé les scores d’anomalies en comparant l’ascendance des polymorphismes mononucléotidiques (SNP) aux ascendances au niveau du génome dans l’UKBB. Le site de l’antigène leucocytaire humain (HLA) est significativement lié aux maladies auto-immunes telles que la sclérose en plaques et la polyarthrite rhumatoïde (PR), caractérisées par une inflammation systémique qui affecte principalement les articulations du corps.
La collection contient 1 750 génomes anciens séquencés au fusil de chasse diploïdes, dont 1 509 appartiennent à l’Eurasie, et combinés aux données actuelles, ils ont créé un transect presque complet d’il y a 10 000 ans jusqu’à nos jours.
Les chercheurs ont étudié si l’ascendance pouvait prédire les phénotypes et ont créé une nouvelle mesure récapitulative appelée déséquilibre de liaison de l’ascendance (LDA). Ils ont étudié les SNP associés à la SEP élagués par LD qui présentaient des preuves statistiquement significatives de sélection dans une ou plusieurs ascendances à l’aide d’indices (n = 32) et présentaient une relation de traits significative à l’échelle du génome. L’équipe a comparé les résultats de la SEP à ceux de la PR, une maladie inflammatoire systémique réputée pour ses anomalies articulaires distinctives.
Ils ont effectué une recherche documentaire approfondie sur les effets pléiotropes des SNP élagués par LD qui présentaient des preuves statistiquement significatives de sélection afin de comprendre les facteurs sous-jacents au risque génétique plus élevé dans les groupes de chasseurs-cueilleurs et à la sélection de type négatif ultérieure.
Résultats
Le risque génétique de sclérose en plaques est apparu parmi les pasteurs de la steppe pontique qui ont été transportés en Europe il y a environ 5 000 ans via la migration liée à Yamnaya. Une sélection positive de ces variations immunogénétiques associées à la SEP s’est produite au sein de la population des steppes, puis en Europe, probablement en raison de difficultés pathogéniques coïncidant avec une modification de la nutrition, du mode de vie et de la densité de la population. La zone LCT/MCM6 sur le deuxième chromosome, reconnue comme contrôlant la persistance de la lactase, et la région HLA sur le sixième chromosome ont révélé les compositions ascendantes les plus extrêmes.
L’ascendance des steppes présentait le rapport de risque le plus élevé pour tous les SNP HLA de SEP. Les ancêtres des agriculteurs et des groupes extérieurs étaient souvent les plus protecteurs, ce qui indique qu’un haplotype dérivé de la steppe sur ces sites augmente le risque de SEP. L’héritage des steppes avait l’ARS le plus élevé pour la SEP, suivi par les chasseurs-cueilleurs du Caucase (CHG), les chasseurs-cueilleurs occidentaux (WHG) et les chasseurs-cueilleurs orientaux (EHG) ; l’ascendance des agriculteurs et des groupes externes avait l’ARS le plus bas. En conséquence, l’ascendance steppique présente le risque le plus élevé de SEP parmi les SNP associés.
La population étudiée composée d’individus britanniques blancs auto-identifiés était quelque peu sous-alimentée en ce qui concerne la SEP (1 949 cas et 398 049 témoins ; prévalence de 0,49 %), bien que la SEP ait montré des associations dans la région HLA avec l’ascendance des steppes et des agriculteurs. L’ascendance locale expliquait beaucoup plus de variance que les génotypes dans trois des quatre principaux blocs LD de la région HLA.
L’équipe a trouvé des preuves que le risque de maladie était sélectivement plus élevé entre 5 000 et 2 000 ans, avec des signaux de sélection statistiquement significatifs dans les voies WHG, EHG et CHG, mais pas dans la voie ANA.
Cette découverte était très certainement liée à la population pastorale de la steppe avec des quantités à peu près égales d’ascendance EHG et CHG. Ils ont découvert un profil de risque ancestral spécifique pour la PR, HLA-DRB1*04:01 étant le facteur de risque génétique le plus important. L’ascendance WHG et EHG présentait souvent le risque le plus élevé au niveau des SNP liés à la PR, contribuant ainsi au risque global le plus élevé. Dans toutes les voies, la plupart des SNP choisis ont montré des associations avec une protection contre des agents pathogènes et des maladies infectieuses spécifiques.
Conclusion
Dans l’ensemble, les résultats de l’étude ont montré que les périodes néolithique et de l’âge du bronze influençaient de manière significative les réponses immunitaires actuelles et la probabilité de souffrir de SEP dans un environnement changeant. Des changements extrêmes dans le mode de vie ont conduit à une lignée génétique variée sur 10 000 ans, contribuant au risque génétique le plus élevé de SEP à l’heure actuelle. La sélection positive a coïncidé avec les modes de vie pastoraux dans la steppe pontique-caspienne, et la sélection continue au sein de populations mixtes en Europe a conduit à cet héritage.
L’étude a abordé le différend sur le gradient nord-sud de l’incidence de la SEP en Europe, en faisant valoir que la coévolution pathogène-humain aboutissait à une sélection génétique élevée et variée, spécifique à l’ascendance, sur les gènes de la réponse immunitaire.
