De nouvelles recherches décrivent pour la première fois comment une vague de perturbations et le flux de liquide dans le cerveau déclenchent des maux de tête, détaillant le lien entre les symptômes neurologiques associés à l'aura et la migraine qui s'ensuit. L'étude identifie également de nouvelles protéines qui pourraient être responsables des maux de tête et pourraient servir de base à de nouveaux médicaments contre la migraine.
« Dans cette étude, nous décrivons l'interaction entre le système nerveux central et périphérique provoquée par des concentrations accrues de protéines libérées dans le cerveau lors d'un épisode de dépolarisation diffuse, un phénomène responsable de l'aura associée aux migraines », a déclaré Maiken Nedergaard, MD, DMSc, codirectrice du Centre de neuromédecine translationnelle de l'Université de Rochester et auteur principal de la nouvelle étude, qui paraît dans la revue Science« Ces résultats nous fournissent une multitude de nouvelles cibles pour supprimer l’activation des nerfs sensoriels afin de prévenir et de traiter les migraines et de renforcer les thérapies existantes. »
On estime qu'une personne sur dix souffre de migraines et que dans environ un quart de ces cas, le mal de tête est précédé d'une aura, un trouble sensoriel qui peut inclure des flashs lumineux, des taches aveugles, une vision double et des sensations de picotements ou d'engourdissement des membres. Ces symptômes apparaissent généralement cinq à 60 minutes avant le mal de tête.
L'aura est due à un phénomène appelé dépression corticale étalée, une dépolarisation temporaire des neurones et d'autres cellules provoquée par la diffusion de glutamate et de potassium qui se propage comme une onde à travers le cerveau, réduisant les niveaux d'oxygène et altérant la circulation sanguine. Le plus souvent, l'événement de dépolarisation se situe dans le centre de traitement visuel du cortex cérébral, d'où les symptômes visuels qui annoncent en premier lieu un mal de tête à venir.
Bien que les auras de migraine naissent dans le cerveau, l'organe lui-même ne peut pas ressentir la douleur. Ces signaux doivent être transmis du système nerveux central (cerveau et moelle épinière) au système nerveux périphérique, le réseau de communication qui transmet les informations entre le cerveau et le reste du corps et qui comprend les nerfs sensoriels responsables de l'envoi d'informations telles que le toucher et la douleur. Le processus de communication entre le cerveau et les nerfs sensoriels périphériques dans les migraines reste en grande partie un mystère.
Des modèles de dynamique des fluides éclairent les origines de la douleur migraineuse
Nedergaard et ses collègues de l’Université de Rochester et de l’Université de Copenhague sont des pionniers dans la compréhension du flux des fluides dans le cerveau. En 2012, son laboratoire a été le premier à décrire le système glymphatique, qui utilise le liquide céphalorachidien (LCR) pour éliminer les protéines toxiques du cerveau. En partenariat avec des experts en dynamique des fluides, l’équipe a construit des modèles détaillés de la façon dont le LCR se déplace dans le cerveau et de son rôle dans le transport des protéines, des neurotransmetteurs et d’autres substances chimiques.
La théorie la plus largement acceptée est que les terminaisons nerveuses situées sur la surface externe des membranes qui entourent le cerveau sont responsables des maux de tête qui suivent une aura. La nouvelle étude, qui a été menée sur des souris, décrit une voie différente et identifie des protéines, dont beaucoup sont de nouvelles cibles potentielles pour des médicaments, qui pourraient être responsables de l'activation des nerfs et de la douleur.
À mesure que l’onde de dépolarisation se propage, les neurones libèrent une multitude de protéines inflammatoires et autres dans le LCR. Dans une série d’expériences sur des souris, les chercheurs ont montré comment le LCR transporte ces protéines jusqu’au ganglion trijumeau, un gros faisceau de nerfs situé à la base du crâne et qui fournit des informations sensorielles à la tête et au visage.
On pensait que le ganglion trijumeau, comme le reste du système nerveux périphérique, se trouvait à l’extérieur de la barrière hémato-encéphalique, qui contrôle étroitement les molécules qui entrent et sortent du cerveau. Cependant, les chercheurs ont identifié une brèche jusqu’alors inconnue dans la barrière qui permettait au LCR de s’écouler directement dans le ganglion trijumeau, exposant les nerfs sensoriels au cocktail de protéines libérées par le cerveau.
Les protéines associées à la migraine doublent pendant l'activité des ondes cérébrales
En analysant les molécules, les chercheurs ont identifié douze protéines appelées ligands qui se lient aux récepteurs des nerfs sensoriels du ganglion trijumeau, provoquant potentiellement l’activation de ces cellules. Les concentrations de plusieurs de ces protéines trouvées dans le LCR ont plus que doublé après une dépression corticale. L’une de ces protéines, le peptide lié au gène de la calcitonine (CGRP), est déjà la cible d’une nouvelle classe de médicaments pour traiter et prévenir les migraines, appelés inhibiteurs du CGRP. D’autres protéines identifiées sont connues pour jouer un rôle dans d’autres affections douloureuses, telles que la douleur neuropathique, et sont probablement également importantes dans les migraines.
Nous avons identifié une nouvelle voie de signalisation et plusieurs molécules qui activent les nerfs sensoriels du système nerveux périphérique. Parmi les molécules identifiées figurent celles déjà associées aux migraines, mais nous ne savions pas exactement comment et où se produisait l'action induisant la migraine. Définir le rôle de ces paires ligand-récepteur nouvellement identifiées pourrait permettre la découverte de nouvelles cibles pharmacologiques, qui pourraient bénéficier à la grande partie des patients qui ne répondent pas aux thérapies disponibles. »
Martin Kaag Rasmussen, PhD, chercheur postdoctoral, Université de Copenhague et premier auteur de l'étude
Les chercheurs ont également observé que le transport des protéines libérées d’un côté du cerveau atteint principalement les nerfs du ganglion trijumeau du même côté, ce qui explique potentiellement pourquoi la douleur survient d’un côté de la tête lors de la plupart des migraines.
Les co-auteurs supplémentaires sont Kjeld Mollgard, Peter Bork, Pia Weikop, Tina Esmail, Lylia Drici, Nicolai Albrechtsen, Matthias Mann, Yuki Mori et Jonathan Carlsen de l'Université de Copenhague, Nguyen Huynh et Steve Goldman de l'URMC, et Nima Ghitani et Alexander Chesler du National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS). La recherche a été financée par la Fondation Novo Nordisk, le NINDS, le Bureau de recherche de l'armée américaine, la Fondation Lundbeck et la Fondation de recherche médicale Dr. Miriam et Sheldon G. Adelson.
