Le VIH, le virus Ebola et, plus récemment, le virus de la COVID-19 ont eu un impact énorme sur nos sociétés dans le monde entier. Tous ces virus sont des « virus enveloppés », c'est-à-dire qu'ils sont entourés d'une enveloppe extérieure composée en grande partie des cellules de leur hôte. Cette enveloppe augmente la capacité du virus à se cacher du système immunitaire de son hôte et à accéder aux cellules de ce dernier. Elle offre également aux chercheurs une cible, une opportunité d'interrompre la transmission virale.
Des chercheurs japonais travaillent sur la question de l'arrêt de la transmission virale de ces types de virus. « Le développement de vaccins et de médicaments antiviraux contre le COVID-19 a réussi à réduire le risque de décès, mais la suppression complète de la transmission virale reste un défi. Dans de telles circonstances, nous avons évalué le potentiel de la pradimicine A (PRM-A) d'origine naturelle comme nouveau médicament anti-SARS-CoV-2 qui supprime la transmission du SARS-CoV-2 », a déclaré Yu Nakagawa, auteur principal de l'article et professeur associé à l'Institut de recherche sur les glycogènes (iGCORE) de l'Université de Nagoya, à Nagoya, au Japon.
Il existe de nombreuses preuves montrant que le PRM-A est un inhibiteur de l'entrée virale, c'est-à-dire qu'il empêche les virus de pénétrer dans les cellules d'un hôte. Pour ce faire, il se lie aux N-glycanes, présents à la surface de plusieurs types de virus enveloppés, dont le virus SARS-CoV-2. Cependant, on ne sait pas encore exactement comment le PRM-A se lie aux N-glycanes viraux.
Leurs recherches ont été publiées dans Chimie Bioorganique et Médicinale le 1er mai.
Pour infecter une cellule, l'enveloppe d'un virus utilise des récepteurs spécifiques à sa surface, appelés protéines Spike, qui sont généralement des glycoprotéines, c'est-à-dire des glucides, plus précisément des sucres (oligosaccharides) liés à des protéines, pour se lier à la membrane cellulaire de la cellule hôte, provoquant un changement de conformation de la membrane cellulaire qui permet au virus de pénétrer dans les cellules. Une fois sur place, il utilise les ressources de la cellule pour répliquer son propre génome, à l'abri du système immunitaire de l'hôte.
Au départ, les chercheurs qui cherchaient à interrompre la transmission virale se sont concentrés sur les lectines, des protéines de liaison aux glucides dérivées de plantes ou de bactéries, qui se sont révélées très prometteuses en tant qu'inhibiteurs de l'entrée du virus. Elles se lient aux glycoprotéines du virus et arrêtent sa progression dans une cellule. Cependant, elles sont souvent coûteuses, facilement ciblées par le système immunitaire de l'hôte et peuvent être toxiques pour les cellules de l'hôte. Les imitateurs de lectines possèdent une grande partie de la capacité de liaison aux glucides de la lectine sans les effets secondaires coûteux et dangereux.
L'équipe japonaise a étudié le PRM-A, un imitateur de lectine naturel. Il s'est révélé prometteur en tant qu'inhibiteur de l'entrée virale, car il existe des preuves qu'il se lie aux N-glycanes des glycoprotéines d'enveloppe des virus. Pour déterminer la base moléculaire de la liaison, ils ont utilisé la modélisation moléculaire et effectué des tests de liaison qui mesurent les réactions entre le PRM-A et les N-glycanes lors de leur liaison. Ils ont également effectué in vitro expériences visant à tester la capacité du PRM-A à inhiber le SARS-CoV-2.
Ils ont découvert que le PRM-A se lie sélectivement aux structures oligomannose ramifiées présentes dans les N-glycanes de type mannose élevé et de type hybride sur les protéines de pointe virales. Le mannose est le sucre spécifique présent dans ces N-glycanes. Ils ont également découvert que le PRM-A inhibait l'infectiosité du SARS-CoV-2. En fait, l'inhibition s'est produite par l'interaction entre le PRM-A et les structures oligomannose ramifiées contenant de l'oligomannose. N-glycanes.
« Nous avons démontré pour la première fois que le PRM-A peut inhiber l'infection par le SARS-CoV-2 en se liant aux glycanes viraux. Il convient également de noter que le PRM-A se lie préférentiellement aux motifs oligomannose ramifiés des glycanes viraux via la reconnaissance simultanée de deux résidus de mannose terminaux. Cette découverte fournit des informations essentielles nécessaires à la compréhension du mécanisme antiviral du PRM-A », a déclaré Nakagawa.
Nakagawa et son équipe travaillent déjà à la prochaine étape de leurs recherches. « Notre objectif ultime est de développer des médicaments anti-SARS-CoV-2 basés sur la PRM-A. L'action antivirale ciblée sur les glycanes de la PRM-A n'a jamais été observée dans les principales classes de chimiothérapies existantes, ce qui souligne son potentiel en tant que piste prometteuse pour les médicaments antiviraux avec le nouveau mode d'action. En particulier, étant donné que les structures des glycanes ne sont guère modifiées par la mutation virale, nous nous attendons à ce que les médicaments antiviraux à base de PRM-A soient efficaces contre les virus mutés. Pour atteindre cet objectif, nous examinons actuellement l'activité antivirale in vivo de la PRM-A en utilisant des hamsters, et développons également des dérivés de la PRM-A qui sont plus adaptés aux applications thérapeutiques », a déclaré Nakagawa.
Parmi les autres contributeurs figurent Masato Fujii, Nanaka Ito et Makoto Ojika du Département des biosciences appliquées, École supérieure des sciences bioagricoles, Université de Nagoya, Furo-cho, Chikusa-ku, Nagoya 464-8601Japon. Dai Akase de l'École supérieure de sciences et d'ingénierie avancées, Université d'Hiroshima, 1-3-1 Kagamiyama, Higashi-Hiroshima, Hiroshima 739-8526, Japon. Misako Aida du Bureau de la recherche et de la collaboration entre le milieu universitaire, le gouvernement et la communauté, Université d'Hiroshima, 1-3-2 Kagamiyama, Higashi-Hiroshima, Hiroshima 739-8511, Japon. Takaaki Kinoshita, Yasuteru Sakurai et Jiro Yasuda du Département des maladies infectieuses émergentes, Centre national de recherche pour le contrôle et la prévention des maladies infectieuses (CCPID), Université de Nagasaki, 1-12-4 Sakamoto, Nagasaki 852-8523, Japon. Yasuhiro Igarashi du Centre de recherche en biotechnologie, Université préfectorale de Toyama, 5180 Kurokawa, Imizu, Toyama 939-0398, Japon. Yukishige Ito de l'École supérieure des sciences, Université d'Osaka, 1-1 Machikaneyama-cho, Toyonaka, Osaka 560-0043, Japon.
Ce travail a été en partie financé par la subvention JSPS KAKENHI (à YN), le programme de recherche coopérative du Centre national de recherche pour le contrôle et la prévention des maladies infectieuses de l'université de Nagasaki (à YN), la subvention de recherche sur les produits chimiques agricoles de la Société japonaise pour les biosciences, la biotechnologie et l'agrochimie (à YN). Candida rugosa AJ 14513 a été fourni par Ajinomoto Co., Inc. (Kanagawa, Japon). La souche SARS-CoV-2, JPN/NGS/SC-1/2020 (identifiant d'accès GISAID : EPI_ISL_481254) a été fournie par l'université de Nagasaki par le biais du projet national BioResource (virus pathogènes humains) du MEXT, Japon.
