Des réseaux de gènes impliqués dans les cardiopathies congénitales révélées

Plus de deux millions de bébés, d’enfants et d’adultes aux États-Unis vivent avec une maladie cardiaque congénitale – une gamme de malformations congénitales affectant la structure ou la fonction du cœur. Aujourd’hui, des chercheurs des instituts Gladstone et de l’UC San Francisco (UCSF) ont fait des percées pour comprendre comment un vaste réseau de gènes et de protéines tourne mal dans un sous-ensemble de maladies cardiaques congénitales.

Nous avons maintenant une meilleure compréhension de quels gènes sont mal déployés dans certains cas de cardiopathie congénitale. Finalement, cela pourrait nous aider à comprendre comment moduler les réseaux génétiques pour prévenir ou traiter la maladie. « 

Benoit Bruneau, Ph.D., directeur, Gladstone Institute of Cardiovascular Disease et auteur principal de la nouvelle étude

Les cardiopathies congénitales englobent une grande variété de malformations cardiaques, allant de problèmes structurels légers qui ne causent aucun symptôme à des malformations graves qui perturbent ou bloquent la circulation normale du sang dans le cœur. Une poignée de mutations génétiques ont été impliquées dans la contribution aux cardiopathies congénitales; le premier à être identifié était dans un gène connu sous le nom de TBX5. La protéine TBX5 est un facteur de transcription – elle contrôle l’expression de dizaines d’autres gènes, ce qui lui confère des effets de grande portée.

Bruneau a passé les 20 dernières années à étudier l’effet des mutations TBX5 sur le développement des cellules cardiaques, principalement en menant des recherches chez la souris. Dans la nouvelle étude publiée dans Cellule de développement, lui et ses collègues se sont plutôt tournés vers les cellules humaines, en utilisant de nouvelles approches pour suivre ce qui se passe dans les cellules individuelles lorsque TBX5 est muté.

«C’est vraiment la première fois que nous pouvons étudier cette mutation génétique dans un contexte humain», déclare Bruneau, également professeur au Département de pédiatrie de l’UCSF. « Le cœur de la souris est un bon indicateur du cœur humain, mais ce n’est pas exactement la même chose, il est donc important de pouvoir réaliser ces expériences sur des cellules humaines. »

Les scientifiques ont commencé avec des cellules souches pluripotentes induites par l’homme (cellules iPS), qui ont été reprogrammées à un état de type embryonnaire, leur donnant – comme les cellules souches embryonnaires – la capacité de devenir presque tous les types de cellules du corps.

Ensuite, le groupe de Bruneau a utilisé la technologie d’édition de gène CRISPR-Cas9 pour muter TBX5 dans les cellules et a commencé à persuader les cellules iPS de devenir des cellules cardiaques. Au fur et à mesure que les cellules ressemblaient davantage à des cellules cardiaques, les chercheurs ont utilisé une méthode appelée séquençage d’ARN unicellulaire pour suivre comment la mutation TBX5 modifiait les gènes activés et désactivés dans des dizaines de milliers de cellules individuelles.

L’expérience a révélé de nombreux gènes exprimés à des niveaux plus élevés ou plus bas dans des cellules avec TBX5 muté. Surtout, toutes les cellules n’ont pas répondu à la mutation TBX5 de la même manière; certains avaient des changements drastiques dans l’expression des gènes tandis que d’autres étaient moins affectés. Cette diversité, disent les chercheurs, reflète le fait que le cœur est composé de nombreux types de cellules différents.

«Il est logique que certains soient plus touchés que d’autres, mais ce sont les premières données expérimentales dans les cellules humaines à montrer cette diversité», explique Bruneau.

L’équipe de Bruneau a ensuite collaboré avec des chercheurs en informatique pour analyser la relation entre les gènes et les protéines touchés. Les nouvelles données leur permettent d’esquisser un réseau complexe et interconnecté de molécules qui travaillent ensemble pendant le développement cardiaque.

«Nous avons non seulement fourni une liste de gènes impliqués dans les cardiopathies congénitales, mais nous avons également fourni un contexte en termes de connexion de ces gènes», déclare Irfan Kathiriya, MD, PhD, anesthésiste cardiaque pédiatrique à l’UCSF Benioff Children’s Hospital, professeur agrégé au département d’anesthésie et de soins périopératoires de l’UCSF, chercheur invité à Gladstone et premier auteur de l’étude.

Plusieurs gènes sont tombés dans des voies connues déjà associées au développement cardiaque ou à une cardiopathie congénitale. Certains gènes faisaient partie de ceux directement régulés par la fonction de TBX5 en tant que facteur de transcription, tandis que d’autres étaient affectés de manière moins directe, a révélé l’étude. De plus, bon nombre des gènes modifiés étaient pertinents pour la fonction cardiaque chez les patients atteints de cardiopathie congénitale car ils contrôlent le rythme et la relaxation du cœur, et des défauts de ces gènes sont souvent trouvés avec les défauts structurels.

Le nouveau document ne pointe vers aucune cible médicamenteuse individuelle qui peut inverser une maladie cardiaque congénitale après la naissance, mais une meilleure compréhension du réseau impliqué dans la formation d’un cœur sain, ainsi que des maladies cardiaques congénitales, peut conduire à des moyens de prévenir les anomalies, disent les chercheurs. De la même manière que le folate pris par les femmes enceintes est connu pour aider à prévenir les anomalies du tube neural, il peut y avoir un composé qui peut aider à garantir que le réseau de gènes et de protéines liés aux cardiopathies congénitales reste équilibré pendant le développement embryonnaire.

«Nos nouvelles données révèlent que les gènes font vraiment tous partie d’un même réseau – complexe mais singulier – qui doit rester équilibré pendant le développement du cœur», dit Bruneau. « Cela signifie que si nous pouvons trouver un facteur d’équilibre qui maintient ce réseau en fonctionnement, nous pourrions être en mesure d’aider à prévenir les malformations cardiaques congénitales. »