Dans le cerveau de certains adultes cognitivement normaux, les schémas de déclenchement étaient capables de prédire la maladie d’Alzheimer des années avant le début de la perte de mémoire ou l’accumulation de plaques et d’enchevêtrements, selon une nouvelle recherche menée par Stanford Medicine. Pour d’autres, différents schémas de déclenchement indiquaient le contraire : des cerveaux exceptionnellement résistants au déclin cognitif et en passe d’atteindre le statut de « super âge ».
Les résultats, publiés le 4 novembre dans Avancées scientifiquessuggèrent un nouveau type de biomarqueur précoce – peut-être modifiable – du déclin cognitif chez la vieillesse.
Dans la nouvelle étude, les chercheurs ont d’abord analysé l’activité cérébrale au repos des adultes de 75 ans et plus à deux extrémités du spectre cognitif : ceux diagnostiqués avec la maladie d’Alzheimer et les soi-disant super-âges, qui ont la capacité de mémoire de personnes de plusieurs décennies plus jeunes. En extrapolant à partir de ces deux extrêmes, les chercheurs ont développé un système de notation qui pourrait placer des adultes légèrement plus jeunes, âgés de 55 à 70 ans, ne présentant aucun signe de déclin cognitif, sur le spectre en fonction de leur activité cérébrale.
Plus l’activité cérébrale d’une personne est proche de celle d’Alzheimer, plus elle risque de connaître un déclin mental, de développer des plaques bêta-amyloïde et de recevoir un diagnostic de maladie d’Alzheimer au cours des 12 prochaines années. Plus l’activité cérébrale d’une personne ressemblait à celle d’un super-adulte, plus elle était susceptible d’éviter ces résultats.
Le nouveau système de notation était plus efficace pour prédire le déclin cognitif que les données démographiques, les biomarqueurs bêta-amyloïde et tau et la génétique. Cela pourrait fournir certains des premiers signes avant-coureurs d’un risque de maladie d’Alzheimer chez les personnes ne présentant pas de déficience cognitive apparente.
Nous souhaitons aujourd’hui relever un défi majeur dans le domaine de la maladie d’Alzheimer : la plupart des études portent sur des biomarqueurs bien connus de la maladie d’Alzheimer, tels que la bêta-amyloïde ou la protéine tau. Mais ceux-ci sont observables à des stades relativement avancés de la maladie. Ce qui nous importe vraiment, c’est de définir des marqueurs précoces capables de détecter des signes précoces de déclin cognitif et potentiellement de nous aider à intervenir en temps opportun auprès des personnes. »
Yu Zhang, PhD, professeur adjoint de psychiatrie et de sciences du comportement et auteur principal de l’étude
L’espoir de Zhang est que des interventions telles que la stimulation magnétique transcrânienne ou l’entraînement cognitif pourraient un jour rapprocher les schémas cérébraux d’une personne de l’extrémité résiliente du spectre. Bien que la stimulation magnétique transcrânienne se soit révélée prometteuse dans la modification de l’activité cérébrale pour traiter la dépression, ces interventions n’ont pas été testées pour le déclin cognitif, et on ne sait pas si l’évolution des schémas cérébraux réorientera les trajectoires de la maladie. Mais les nouvelles découvertes constituent la première étape dans la définition de cibles potentielles.
« Il y a deux éléments principaux : l’un est de savoir quelle partie du cerveau cibler, l’autre est de savoir comment la modifier », a déclaré Zhang. « C’est pourquoi l’identification du modèle de résilience cérébrale du super-âge est un élément essentiel – nous savons donc ce que devrait être un bon modèle. »
Deux extrémités du spectre
Environ 10 % des personnes âgées peuvent être considérées comme des super-âges, selon les critères spécifiques appliqués. Dans la nouvelle étude, les super-âges ont été définis comme des personnes de 75 ans ou plus qui ont une capacité de mémoire typique d’une personne de 45 ans ainsi qu’une fonction exécutive normale pour leur âge.
Les super-âges font de plus en plus l’objet de recherches, mais jusqu’à présent, les études les comparaient généralement à leurs pairs cognitivement typiques.
Zhang s’est rendu compte que de telles comparaisons comportent un défaut fondamental : les personnes âgées qui semblent typiques aux tests cognitifs standards peuvent abriter sous la surface des traits neurobiologiques divergents. Certains peuvent déjà présenter des débuts de plaques bêta-amyloïdes ou d’autres signes de vieillissement cérébral.
« Les individus normaux, sans déficience cognitive, sont assez hétérogènes en termes d’anomalies biologiques », a-t-il déclaré. « La simple comparaison des personnes super âgées avec une population aussi hétérogène rend difficile la définition de ce qui est essentiel en termes de modèles cérébraux résilients ou vulnérables. »
C’est comme comparer des pommes à une corbeille de fruits.
Au lieu de cela, l’équipe de Zhang a comparé les super-âges à un groupe plus bien défini à l’autre extrême – des adultes du même âge diagnostiqués avec la maladie d’Alzheimer.
Ils ont utilisé les données de neuroimagerie de plusieurs projets à grande échelle, notamment la série d’études d’imagerie en libre accès, la Harvard Aging Brain Study et l’Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative.
En comparant l’IRM fonctionnelle au repos, qui mesure l’activité cérébrale alors que les participants sont immobiles dans un scanner, chez 180 personnes super âgées et 110 personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer, les chercheurs ont découvert des schémas distincts de sous-activité et d’hyperactivité dans diverses régions du cerveau qui séparaient les deux groupes. Ces modèles sont connus sous le nom de connectivité fonctionnelle ou connectome fonctionnel.
Ils ont dérivé un système de notation, connu sous le nom de connectome résilience-vulnérabilité d’Alzheimer ou score ARC, qui pouvait distinguer les super-âges des personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer avec une précision d’environ 85 %.
Prédire le déclin
Les chercheurs ont ensuite appliqué leur système de notation à plus de 1 300 personnes âgées de 55 à 70 ans ne présentant aucun signe de déficience cognitive. En effet, ils ont trouvé une gamme de scores intermédiaires, les scores les plus faibles indiquant une activité cérébrale de type super-aîné et les scores plus élevés indiquant une activité cérébrale de type Alzheimer.
Au moment de l’imagerie, il n’y avait pas de différences cognitives claires entre les personnes ayant obtenu un score supérieur ou inférieur, mais une division est apparue dans les données à long terme.
« Nous avons utilisé le score ARC pour prédire la probabilité que ce patient se transforme en troubles cognitifs légers ou en maladie d’Alzheimer », a déclaré Kanhao (Alex) Zhao, PhD, chercheur postdoctoral en psychiatrie et auteur principal de l’étude.
Les ensembles de données variaient en termes d’étendue des données longitudinales, les plus longues allant jusqu’à 12 ans, mais la plupart autour de cinq à six ans, a déclaré Zhao. Cependant, même au cours de cette période relativement brève, les scores ARC de base ont montré une valeur prédictive.
Ceux avec des scores plus proches de ceux de la maladie d’Alzheimer présentaient un déclin cognitif plus rapide, tel que mesuré par des tests standards de mémoire, d’attention et de fonction exécutive. Ceux ayant les scores les plus élevés ont montré les baisses les plus lentes.
« Nous avons comparé le score ARC avec les biomarqueurs existants pour prédire la conversion des personnes à la maladie d’Alzheimer », a déclaré Zhao. « Notre modèle montre une capacité de prédiction comparable ou meilleure, et il peut le faire à un moment plus précoce. Et si nous combinons notre score avec les biomarqueurs existants, les performances de prédiction s’améliorent. »
Les chercheurs ont également découvert une certaine corrélation entre les scores ARC et une mesure plus large de la santé cérébrale connue sous le nom d’âge cérébral, développée à partir d’études IRM fonctionnelles sur une population en bonne santé.
Le score ARC est une mesure plus spécifique de la résilience et de la vulnérabilité au déclin mental d’une population plus âgée, a déclaré Zhang.
« Je suis ravi que nous ayons établi une signature qui peut nous aider à mieux comprendre la différence entre les personnes capables de maintenir d’excellentes performances cognitives et celles qui présentent un déclin cognitif », a-t-il déclaré.
Pas le destin
Pour l’instant, le score ARC ne doit pas être considéré comme un diagnostic, mais plutôt comme un guide utile pour surveiller l’état cognitif.
Zhang a noté qu’un score ARC, qu’il soit bon ou mauvais, n’est qu’un instantané et non le destin. La proportion de personnes présentant des scores ARC de type super-âge a tendance à diminuer avec l’âge, par exemple lorsque les personnes souffrent de lésions cérébrales ou développent des troubles neuropsychiatriques.
De la même manière, Zhang espère que les interventions intentionnelles pourront déplacer l’activité cérébrale dans l’autre sens – vers la résilience. Son équipe prévoit un essai visant à étudier les scores ARC avant et après l’entraînement cognitif.
« Mais l’essentiel est que nous devons intervenir le plus tôt possible », a-t-il déclaré. « C’est pourquoi nous nous concentrons sur la population non altérée sur le plan cognitif pour identifier les individus de type super-âgé par rapport aux individus de type Alzheimer. Si nous pouvons identifier avec précision un tel indicateur précoce, je suis optimiste que nous pouvons inverser ou empêcher ce processus grâce à des technologies d’intervention avancées. «
Chercheurs de l’Hôpital national pour enfants ; l’Université du Texas à Austin ; Université Lehigh ; Collège de médecine de Penn State ; École de médecine Grossman de l’Université de New York ; et l’Université de Californie à Los Angeles ont contribué aux travaux.
L’étude a reçu un financement des National Institutes of Health (subventions R21AG080425, R01MH129694 et R01AG081768), d’un programme conjoint Rosenkranz Foundation-Knight Initiative, d’une subvention de l’Association Alzheimer et d’une subvention CORE de l’Université Lehigh.
