Des scientifiques conçoivent des traitements psychédéliques non hallucinogènes, ce qui pourrait accélérer la recherche sur les bienfaits pour la santé mentale

Dans une étude récente publiée dans Communications naturellesles chercheurs ont identifié la 5-hydroxytryptamine 2A (5-HT_2A) récepteur (5-HT_2AR) voies de signalisation associées au potentiel psychédélique.

Arrière-plan

L’intérêt pour les psychédéliques classiques ou sérotoninergiques a réapparu, compte tenu de leur potentiel à induire des effets thérapeutiques rapides et durables. Les psychédéliques sont limités par leurs effets hallucinogènes et peuvent provoquer confusion et anxiété. Bien qu’une étude préclinique récente ait suggéré la possibilité de dissocier les psychédéliques de leurs propriétés thérapeutiques, on ne sait pas clairement quelles voies de signalisation et quels récepteurs assurent la médiation des effets psychédéliques.

Les psychédéliques sérotoninergiques sont des dérivés de différents échafaudages chimiques, notamment les lysergamides, les tryptamines et les phénéthylamines, qui activent tous le récepteur couplé aux protéines G (GPCR), 5-HT._2ALes ligands ciblant R. GPCR stabilisent certaines conformations du récepteur, favorisant énergiquement le couplage aux protéines transductrices.

Ainsi, le biais dépendant du ligand a des implications pour la pharmacologie clinique et le développement de médicaments. Les psychédéliques actuels activent à la fois la β-arrestin2 et la Gq via la 5-HT_2AR ; cependant, la contribution de ces voies à la médiation des effets psychédéliques est incertaine. Bien qu’il existe des agonistes non psychédéliques de la 5-HT_2AR, il n’y a aucune explication au manque d’action psychédélique.

L’étude et les résultats

Dans la présente étude, les chercheurs ont développé la 5-HT_2AAgonistes biaisés R pour découvrir une explication moléculaire et mécaniste du 5-HT biaisé_2ARagonisme. Premièrement, ils ont montré que le 5-HT_2AR fortement couplé à l’arrestin2, au Gq/11, aux sous-types de protéines G et à la β-arrestine 1. Ensuite, les psychédéliques classiques ont été testés pour leurs effets sur la dissociation de Gq et le recrutement de la β-arrestine 2.

Les psychédéliques présentaient des profils d’activité dynamiques et dépendants du temps, qui, dans certains cas, dépassaient l’activité de l’agoniste endogène, le 5-HT, à des moments plus longs. Les effets de tous les psychédéliques testés sur l’activité de la β-arrestine et de la Gq étaient comparables à des moments équivalents, reflétant l’agoniste endogène. De plus, tous les psychédéliques n’avaient pas de préférence pour la β-arrestine 2 ou le Gq, ce qui indique qu’ils n’étaient biaisés pour aucun des deux transducteurs.

Ensuite, l’équipe a cherché à développer des agonistes biaisés pour interroger le 5-HT_2AVoies de signalisation couplées R avec un potentiel psychédélique. Ils se sont concentrés sur l’échafaudage phénéthylamine et ont sélectionné 25N comme noyau. Les chercheurs ont confirmé qu’il s’agissait d’un 5-HT puissant et de haute affinité.₂ agoniste à faible sélectivité pour la 5-HT_2CR et 5-HT_2AR supérieur à 5-HT_2BR.

La N-benzylation du 25N a généré du 25N-NB, ce qui a considérablement diminué le 5-HT_2AEfficacité R, mais 25N-NB a conservé le puissant 5-HT_2CActivité R. En outre, l’équipe a synthétisé plusieurs analogues du 25N-NB pour modifier les propriétés électrostatiques du cycle N-benzyle. Ils ont observé que l’augmentation de la densité électronique autour du C_5′ position de l’anneau augmentée 5-HT_2AR affinité et puissance agoniste. Cela a conduit à la découverte de divers 5-HT de haute affinité_2ARagonistes.

Ensuite, ils ont évalué les effets des substitutions en position N-benzyle 2 sur le 5-HT._2ASélectivité R. Le substituant 2-iodo ou 2-bromo plus volumineux/plus gros sur le cycle a diminué la 5-HT_2BR et 5-HT_2CActivités R mais conservé HT 5-potent_2AActivité R, augmentant la 5-HT_2ASélectivité R. Le 25N-NBI était le 5-HT le plus sélectif_2AR agoniste de cette série, et plusieurs tests ont confirmé sa haute sélectivité. En outre, le 25N-NBI a induit une réponse de contraction de la tête (HTR) chez la souris, confirmant ainsi son potentiel psychédélique.

Néanmoins, le 25N-NBI manquait de préférence pour l’activité de Gq ou de β-arrestine 2. Ainsi, l’équipe s’est concentrée sur le 25N-NB-2-OH-3-Me, une autre analogie du 25N présentant la plus grande affinité pour le 5-HT._2AR. Ce composé a montré une diminution sélective de l’efficacité de la Gq mais pas de l’efficacité de la β-arrestine 2, ce qui suggère que les effets stériques autour de la position 3 sur l’anneau pourraient influencer la 5-HT._2AAgonisme biaisé R.

De plus, l’équipe a exploré si la signalisation Gq pouvait être davantage réduite en remplaçant le cycle N-benzyle par le cycle N-biphényle (25N-NBPh) ou N-naphtyle (25N-N1-Nap). Il est intéressant de noter que le 25N-NBPh et le 25N-N1-Nap ont considérablement réduit l’efficacité de la Gq mais ont préservé l’efficacité de la β-arrestine 2. Ces analogues avaient des activités Gq et β-arrestine 2 sensiblement plus faibles au niveau 5-HT_2BR et 5-HT_2CR.

En outre, les tests de liaison ont indiqué que ces composés avaient de faibles affinités pour d’autres récepteurs 5-HT et hors cibles. Des analyses plus approfondies ont montré que les agonistes biaisés par la β-arrestine 2 de la série 25N (25N-NB-2-OH-3-Me, 25N-NBPh et 25N-N1-Nap) n’ont pas réussi à induire une HTR chez la souris. Des expériences supplémentaires ont indiqué qu’un niveau seuil d’activation de Gq était nécessaire pour obtenir des effets de type psychédélique et que la 5-HT_2ALa signalisation R-Gq était nécessaire pour le HTR et le potentiel psychédélique.

Ensuite, l’équipe a cherché à savoir si le 25N-NBPh et le 25N-N1-Nap induisaient l’internalisation des récepteurs dépendant de la β-arrestine 2. Les deux composés ont induit une puissante internalisation. En revanche, la pimavansérine, un 5-HT_2AL’antagoniste R/agoniste inverse n’a pas réussi à induire l’internalisation du récepteur. De plus, le 25N-N1-Nap a induit une tachyphylaxie après une administration répétée.

Conclusions

En résumé, les chercheurs ont montré qu’une conception rationnelle basée sur la structure peut aider à développer la 5-HT._2AComposés R-sélectifs. Ils ont révélé que diverses propriétés structurelles et chimiques des psychédéliques pourraient être exploitées pour raffiner la 5-HT._2AActivité R. La capacité du 5-HT_2ALes agonistes R induisant une HTR étaient corrélés à l’activation de Gq mais pas au recrutement de la β-arrestine 2.

Bien que les agonistes biaisés par la β-arrestine 2 n’aient pas réussi à induire des effets comportementaux de type psychédélique, ils ont bloqué les comportements de type psychédélique. in vivo. Notamment, les résultats suggèrent qu’un certain seuil d’efficacité Gq était nécessaire pour les effets de type psychédélique, ce qui pourrait prédire le potentiel psychédélique. Dans l’ensemble, les résultats ont des implications pour la compréhension des bases neurobiologiques des effets psychédéliques.