- Les petits ARN interférents peuvent faire taire la machinerie qui traduit certains ARNm, ce qui signifie qu’ils peuvent également être utilisés pour arrêter la production de certaines protéines.
- Les chercheurs ont étudié la possibilité de réduire la neuroinflammation – l’inflammation du cerveau – en arrêtant la traduction d’une protéine particulière connue pour jouer un rôle clé.
- Le système de délivrance qu’ils ont développé pourrait être utilisé dans de futures recherches visant à éliminer certains gènes de la microglie.
Les petits ARN interférents (siARN) ciblent le processus par lequel les ARNm sont traduits en protéines. L’ARNm est impliqué dans la traduction de l’ADN et code les protéines dont le corps a besoin pour fabriquer.
L’une des limites du développement de médicaments réside dans le fait que de nombreux médicaments ne transitent que par la circulation sanguine, ce qui signifie qu’il est difficile de les acheminer jusqu’au cerveau, en raison du
Cela peut rendre difficile le traitement des maladies neurologiques, notamment la maladie d’Alzheimer.
Inflammation cérébrale dans la maladie d’Alzheimer
Même si la maladie d’Alzheimer devient une maladie de plus en plus répandue, il n’existe toujours pas de traitement efficace contre cette maladie.
Cette année, la Food and Drug Administration (FDA) a approuvé le médicament aducanumab, qui cible la bêta-amyloïde – un marqueur clé de la démence – malgré le manque de preuves de son efficacité.
Bien que la bêta-amyloïde reste la cible principale de nombreux chercheurs, les chercheurs envisagent d’autres cibles médicamenteuses potentielles.
Des recherches antérieures ont montré que l’inflammation est une caractéristique des troubles neurodégénératifs, notamment la maladie d’Alzheimer.
De nombreuses études ont lié la neuroinflammation observée dans la maladie d’Alzheimer à un facteur de transcription – une protéine qui active et désactive les gènes – appelé PU.1.
En fait, de nombreuses zones du génome associées à des variantes pouvant affecter le risque de maladie d’Alzheimer codent pour des gènes régulés par PU.1. Il est largement exprimé dans les microglies, les cellules immunitaires qui existent dans le cerveau, et régule l’expression de gènes essentiels au fonctionnement des microglies.
Réduire l’inflammation dans le cerveau
Aujourd’hui, une équipe de chercheurs a développé un médicament utilisant le siARN qui interrompt PU.1, dans le but de réduire l’inflammation des cellules microgliales.
Les résultats de leur étude apparaissent dans Matériaux avancésainsi qu’une discussion sur la façon dont ils ont développé un nouveau mécanisme de distribution pour introduire le siARN dans les cellules microgliales.
Dans cette étude, des chercheurs du MIT qui ont
L’un des auteurs principaux, le Dr Owen Fenton, professeur adjoint à l’École de pharmacie Eshelman de l’Université de Caroline du Nord à Chapel Hill, a déclaré : Actualités médicales aujourd’hui:
« Nous ciblons l’inflammation du cerveau (neuroinflammation), car c’est une caractéristique bien connue de la maladie d’Alzheimer. La neuroinflammation peut en outre être observée dans pratiquement toutes les maladies neurodégénératives. Le système immunitaire du cerveau, principalement composé de microglies, s’active lorsque les neurones commencent à mourir et sous forme d’agrégats pathologiques, tels que [beta-amyloid] des plaques ou des prions — répartis dans tout le cerveau malade.
« Un état persistant de neuroinflammation peut, à long terme, causer des dommages aux cellules cérébrales. En réduisant la neuroinflammation, nous cherchons à arrêter la progression de la maladie et à donner au cerveau une chance de se remettre de la cause initiale de la maladie et, finalement, de ramener le patient à la normale », a-t-il expliqué.
Système de délivrance de nanoparticules pour la thérapie expérimentale
Les chercheurs ont développé un siARN qui interromprait la production de protéine PU.1. Cependant, le défi qu’ils devaient ensuite surmonter était de savoir comment introduire le siARN à l’intérieur de la cellule, là où il interromprait l’ARNm et plus particulièrement la microglie.
Ils ont développé sept formulations de nanoparticules lipidiques (LNP) pour transporter les siARN qu’ils avaient développés dans les cellules. Les formulations de LNP ont déjà été utilisées dans le vaccin à ARNm COVID-19 de Pfizer et se sont révélées sûres et efficaces.
Pour déterminer laquelle des formulations LNP qu’ils avaient développées était la plus efficace pour introduire le siARN dans le noyau de la cellule sur laquelle ils les ont testés in vitro cultures de cellules de type microglie dérivées de cellules souches humaines (iMGL).
Ils ont marqué les siARN afin qu’ils puissent être imagés pour voir quelles formulations de LNP entraînaient la plus forte concentration de siARN dans les IMGL. Ils ont identifié l’une de leurs formulations LNP comme la plus efficace sur les iMGL.
Pour tester le meilleur moyen de franchir la barrière hémato-encéphalique, les chercheurs ont ensuite mené des expériences sur des souris. Ils ont injecté les souris normalement dans la circulation sanguine ou dans le liquide céphalo-rachidien qui s’écoule entre la colonne vertébrale et l’espace entre le crâne et le cerveau. Ils ont découvert que l’injection dans le liquide céphalorachidien était la plus efficace pour être absorbée par les microglies.
Ils ont découvert que l’utilisation de siARN pour perturber PU.1 réduisait l’inflammation à des niveaux presque aussi bas que ceux observés chez les souris témoins, ce qui en faisait une cible prometteuse pour les thérapies anti-inflammatoires à base de siARN, ont indiqué les auteurs.
Le Dr Fenton a expliqué : « Notre approche repose sur la délivrance de siARN dans des cellules spécifiques, ce qui nécessite une formulation stable, ciblée et bien tolérée. Notre formulation a été précisément conçue pour posséder ces propriétés afin de permettre une délivrance efficace et efficiente de siARN.
Il a ajouté que «[v]pratiquement n’importe quel gène peut être ciblé avec un siARN en utilisant ce système.
Le Dr Jennifer Bramen, chercheuse scientifique principale au Pacific Neuroscience Institute de Santa Monica, en Californie, qui n’a pas participé à la recherche, a commenté l’étude pour MNTen notant que:
»[E]La neuroinflammation excessive est un facteur de risque majeur dans la maladie d’Alzheimer. Réduire la neuroinflammation pour traiter [Alzheimer’s disease] est un domaine de recherche actif et prometteur.
