Les maladies neurodégénératives telles que la maladie d’Alzheimer et la maladie de Parkinson sont associées à des protéines atypiques qui forment des enchevêtrements dans le cerveau, tuant les neurones. Les neurobiologistes de l’EPFL ont maintenant identifié certains mécanismes clés sous-jacents à la formation de ces enchevêtrements.
Les chercheurs ont également pu examiner la vulnérabilité des cellules au début de la neurodégénérescence, lorsque les neurones se déconnectent les uns des autres. Leurs travaux pourraient aider à développer de nouvelles thérapies pour les maladies neurodégénératives.
Si nous pouvons arrêter ou ralentir la première déconnexion des neurones, nous pouvons ralentir les étapes suivantes qui se produisent lorsque les neurones commencent à dégénérer. »
Brian McCabe, auteur principal de l’étude, directeur du Laboratoire de génétique et maladies neurales et professeur à la Faculté des sciences de la vie de l’EPFL
L’équipe de McCabe a conçu Drosophile (mouche des fruits) adultes pour exprimer la Tau humaine, une protéine impliquée dans la maladie d’Alzheimer et d’autres troubles qui conduisent à la démence.
Les mouches exprimant le Tau humain avaient une durée de vie plus courte que les témoins, ont découvert les chercheurs. Pour évaluer l’effet du Tau humain sur le cerveau, l’équipe a utilisé une série de technologies génétiques, microscopiques et informatiques qui ont permis une imagerie précise des neurones individuels. L’étude est parmi les premières du genre à examiner la neurodégénérescence au niveau d’un seul neurone dans le contexte d’un cerveau adulte.
Par rapport aux témoins, les mouches exprimant Tau humain ont montré une perte substantielle de synapses, ou les connexions entre les neurones. Chez ces animaux, les axones des neurones – les parties longues et minces de la cellule qui conduisent les impulsions électriques – ont également rétréci et se sont rétractés.
« Au moment où l’axone a été rétracté, les neurones ne faisaient plus partie d’un circuit fonctionnel », explique McCabe. « Nous devons intervenir à ces stades très précoces, car lorsque les neurones meurent, la bataille est déjà perdue. »
D’autres expériences ont montré que la perte d’un complexe de protéines appelé rétromère, qui peut être muté chez les personnes atteintes de la maladie de Parkinson, accélère la neurodégénérescence. Dans la cellule, le rétromère agit comme un système de recyclage, empêchant les protéines d’être décomposées et les ramenant à la surface de la cellule. Le blocage de l’activité du complexe rétromère a entraîné une augmentation des niveaux d’une forme raccourcie de Tau qui exacerbe la neurotoxicité, ont découvert les chercheurs.
McCabe et ses collègues ont émis l’hypothèse que lorsque l’activité des rétromères est réduite, les protéines Tau persistent plus longtemps à l’intérieur de la cellule, où elles sont « coupées » par des enzymes spécialisées appelées caspases. En effet, inhiber la production de la forme raccourcie de Tau pourrait freiner la perte des synapses et des axones.
Les conclusions, qui ont été publiées dans Communication Nature le 27 août, suggèrent que le ralentissement de l’activité rétromère ralentit le trafic de Tau. Cet «embouteillage» permet aux caspases de couper Tau en une forme plus courte qui peut endommager les neurones. L’identification des médicaments qui améliorent le trafic de Tau pourrait aider à réduire la neurotoxicité, dit McCabe.
Si la forme raccourcie de Tau est un marqueur diagnostique pour les cerveaux affectés par la maladie d’Alzheimer et de Parkinson, les niveaux de cette protéine atypique pourraient être utilisés dans le dépistage des médicaments comme indicateur de l’efficacité des médicaments.
L’équipe de McCabe continue de travailler pour comprendre les premières étapes de la neurodégénérescence – une approche qui pourrait aider à faire la lumière sur les mécanismes clés qui déclenchent la maladie.
