Face à un ennemi redoutable pendant des mois, les lymphocytes T du système immunitaire commencent à se fatiguer. Qu’ils combattent un cancer ou une infection chronique, ils perdent de leur efficacité avec le temps, un phénomène baptisé « épuisement des lymphocytes T » par les scientifiques. Maintenant, des chercheurs des instituts Gladstone et de l’université de Stanford ont révélé les interrupteurs génétiques qui sont inversés dans les cellules T épuisées. Au cours du processus, ils ont découvert comment prévenir cet épuisement immunitaire ; une étape majeure vers l’amélioration des traitements immunitaires contre le cancer.
« Ce qui est passionnant à propos de ces résultats, c’est qu’ils nous donnent des pistes potentielles pour renforcer la capacité des lymphocytes T à maintenir une lutte à long terme contre les cellules cancéreuses », déclare Alex Marson, MD, PhD, directeur du Gladstone-UCSF Institute of Genomic Immunology et auteur de la nouvelle étude publiée dans Cellule cancéreuse.
« Les immunothérapies anticancéreuses ont transformé une partie des patients atteints de cancer ; mais la réalité est que dans la majorité, elles ne fonctionnent pas actuellement, souvent en raison de l’épuisement des lymphocytes T », déclare Ansuman Satpathy, MD, PhD, professeur adjoint au Département de pathologie de la Stanford School of Medicine et membre principal de l’Institut Gladstone-UCSF d’immunologie génomique, qui a dirigé l’étude. « Notre travail a le potentiel de changer cela. »
Qu’est-ce qui fait que les cellules T se fatiguent ?
Les cellules T présentes dans le système immunitaire humain font partie des soldats de première ligne pour reconnaître, attaquer et diriger la lutte contre les cellules et molécules étrangères. Ils reconnaissent leurs adversaires-; des agents pathogènes aux cancers- ; grâce à des récepteurs uniques sur leurs surfaces. Lorsqu’une molécule se lie à l’un de ces récepteurs des cellules T, elle active la cellule T, qui commence à produire une variété de molécules immunitaires. Cependant, les scientifiques savent depuis longtemps que cette réponse diminue avec le temps. Lorsqu’un récepteur de cellule T est activé en continu pendant des semaines ou des mois, la cellule produit progressivement moins de molécules immunitaires et devient moins efficace pour détruire un cancer ou un agent pathogène.
Dans la nouvelle étude, Satpathy et ses collaborateurs- ; y compris Julia Carnevale, MD, médecin-chercheur à l’UC San Francisco (UCSF) et membre principal de l’Institut Gladstone-UCSF d’immunologie génomique ; Santosh Vardhana, MD, PhD, oncologue médical au Memorial Sloan Kettering Cancer Center; et Crystal Mackall, MD, professeur de pédiatrie et de médecine à la Stanford School of Medicine – ; ont entrepris de mieux caractériser ce qui se passe pendant ce changement.
Julia Belk, étudiante diplômée de Stanford, première auteure du nouvel article, a développé un modèle d’épuisement des lymphocytes T qui pourrait être utilisé pour étudier des cellules immunitaires isolées dans une boîte. Elle a montré que l’activation constante des récepteurs des lymphocytes T isolés imitait bien ce qui se passait à proximité des cancers humains.
Ensuite, l’équipe a utilisé l’édition de gènes CRISPR-Cas9 pour modifier des dizaines de milliers de gènes – un à la fois – dans les cellules. Ils ont testé quelles cellules T montraient plus ou moins d’épuisement que d’habitude après une activation constante de leurs récepteurs de cellules T. Cela a permis aux chercheurs d’identifier les gènes les plus importants dans le déclenchement de l’épuisement des lymphocytes T.
Il s’agit du premier criblage à l’échelle du génome pour les gènes impliqués dans l’épuisement des lymphocytes T. Une approche typique serait d’étudier un ou deux gènes à la fois, mais notre stratégie nous a permis de tester systématiquement chaque gène du génome à la fois. »
Julia Belk, première auteure du nouvel article
Localisation des interrupteurs principaux
Les chercheurs ont longtemps pensé que l’épuisement des lymphocytes T pouvait être provoqué par quelques gènes seulement qui finissaient par être activés ou désactivés de manière permanente après l’activation chronique des récepteurs. Mais ces dernières années, des études sur des lymphocytes T épuisés ont commencé à suggérer que les cellules subissaient un recâblage plus important, avec des milliers de gènes activés ou désactivés.
Les gènes que le groupe de Satpathy a trouvés liés à l’épuisement des lymphocytes T ont contribué à soutenir cette idée ; les gènes les plus critiques étaient des régulateurs épigénétiques, qui remodèlent la structure physique de l’ADN pour activer ou désactiver des centaines de gènes à la fois. Ces résultats aident à expliquer à quel point une cellule T épuisée est complètement différente des autres états fonctionnels des cellules T.
Les chercheurs ont effectué des analyses détaillées des régulateurs épigénétiques identifiés dans leur dépistage pour comprendre comment ils interagissaient les uns avec les autres, et se sont concentrés sur quelques gènes particulièrement importants. Ensuite, ils ont utilisé l’édition de gènes CRISPR/Cas9 pour étudier plus avant les effets du blocage de gènes individuels dans les lymphocytes T qui ont été administrés à des souris vivantes.
Ils ont montré que chez les souris atteintes de tumeurs, le blocage du gène Arid1a conduit à des niveaux plus élevés de lymphocytes T et à des tumeurs plus petites après seulement 15 jours. De plus, au niveau moléculaire, les cellules T de ces souris ressemblaient davantage à des cellules immunitaires saines et persistantes qu’à des cellules T épuisées et moins actives.
Une voie vers la thérapeutique
Les chercheurs affirment que des travaux supplémentaires sont nécessaires pour mieux comprendre l’effet de la modification de facteurs épigénétiques tels que Arid1a chez les humains atteints de cancer. Mais leurs résultats indiquent que la modification de ces gènes- ;ou certains des gènes qu’ils contrôlent- ; pourrait améliorer l’efficacité des immunothérapies existantes.
« Cette étude nous donne plusieurs tirs différents au but pour essayer d’aider les lymphocytes T à éviter l’épuisement et donc à améliorer les immunothérapies », explique Marson.
Les résultats pourraient également éclairer le développement de traitements pour aider le système immunitaire à prévenir les infections virales chroniques, ajoute-t-il.
