Une étendue d’ADN qui sautille autour du génome humain joue un rôle dans les troubles du vieillissement prématuré, ont découvert des scientifiques de l’Institut Salk et de l’Université des sciences et technologies du roi Abdallah (KAUST) en Arabie saoudite. Chez les personnes atteintes de vieillissement précoce, ou progeria, l’ARN codé par cet ADN mobile s’accumule à l’intérieur des cellules. De plus, les scientifiques ont découvert que le blocage de cet ARN inverse la maladie chez la souris.
Les conclusions, publiées dans Science Médecine translationnelle le 10 août 2022, focus sur un morceau d’ARN connu sous le nom de LINE-1.
Ces résultats fournissent de nouvelles informations sur les syndromes progéroïdes et sur la manière de les traiter, tout en soulignant l’importance de l’ARN LINE-1 dans le vieillissement normal.
Juan Carlos Izpisua Belmonte, auteur co-correspondant, professeur au laboratoire d’expression génique de Salk et directeur de l’Altos Labs San Diego Institute of Science
Les syndromes progéroïdes, qui comprennent le syndrome de Hutchinson-Gilford progeria et le syndrome de Werner, provoquent un vieillissement accéléré chez les enfants et les adolescents. Les patients développent non seulement des apparences physiques frappantes, mais également des symptômes et des maladies généralement associés à un âge avancé, tels que les maladies cardiaques, les cataractes, le diabète de type 2, l’ostéoporose et le cancer. Il n’existe actuellement aucun traitement efficace pour les syndromes progéroïdes.
Izpisua Belmonte et ses collègues savaient que l’une des signatures moléculaires du vieillissement normal et des syndromes progéroïdes est l’organisation globale altérée de l’ADN. Lorsque l’ADN est emballé différemment dans les noyaux des cellules, cela modifie les gènes accessibles à la cellule et peut donc modifier radicalement le comportement et la fonction d’une cellule.
Les scientifiques savaient également que les génomes humains contiennent des centaines d’éléments LINE-1 qui se propagent et se déplacent dans le génome, ainsi que codent l’ARN LINE-1. La fonction de ces éléments est mal connue, mais ils changent et se multiplient avec l’âge, ainsi que dans des maladies telles que le cancer et les maladies cardiovasculaires. L’équipe d’Izpisua Belmonte s’est demandé s’ils évoluaient également dans les syndromes progéroïdes.
« Les séquences répétées comme LINE-1 représentent un grand pourcentage de nos génomes, mais on n’accorde pas beaucoup d’attention aux effets de l’ARN de LINE-1 qui augmentent avec l’âge dans les noyaux », explique le co-premier auteur Pradeep Reddy, un ancien Scientifique du personnel de Salk et scientifique principal actuel chez Altos Labs.
Les chercheurs ont étudié des cellules dérivées de patients atteints de syndromes progéroïdes et ont découvert qu’elles avaient quatre à sept fois plus d’ARN LINE-1 que les cellules d’individus en bonne santé. De plus, ils ont montré que l’accumulation d’ARN LINE-1 précédait les modifications structurelles majeures de l’ADN déjà associées à la progeria.
L’équipe a ensuite développé des molécules qui pourraient se lier spécifiquement à l’ARN LINE-1, empêchant l’ARN de s’accumuler et d’avoir un impact sur les cellules. Ce type de traitement a inversé les signes moléculaires de la progeria dans des cellules isolées et prolongé la durée de vie des souris présentant des mutations génétiques qui provoquent généralement un vieillissement prématuré. Dans les deux cas, l’expression des gènes associés à la prolifération cellulaire et à la structure de l’ADN a augmenté après le traitement, tandis que l’expression des gènes associés au vieillissement, à l’inflammation et aux dommages à l’ADN a diminué.
« Cibler l’ARN de LINE-1 peut être un moyen efficace de traiter les syndromes progéroïdes, ainsi que d’autres maladies liées à l’âge qui ont été liées à LINE-1, y compris les troubles neuropsychiatriques, oculaires, métaboliques et les cancers », déclare Izpisua Belmonte, titulaire de la Chaire Roger Guillemin. « Finalement, nous pensons que cette approche peut conduire à des traitements pour aider à prolonger la durée de la santé humaine. »
Les chercheurs prévoient de futures études pour mieux comprendre ce qui cause l’accumulation d’ARN LINE-1 et comment elle peut être évitée avec des médicaments chez les patients humains. Une demande de brevet pour les travaux en cours ciblant l’ARN LINE-1 a été déposée.
Parmi les autres auteurs figuraient Javier Prieto Martinez et Alejandro Ocampo de Salk ; Mako Yamamoto et Concepcion Rodriguez Esteban des laboratoires Salk et Altos ; Peng Liu, Dalila Bensaddek, Huoming Zhang, Leila Abassi, Mirko Celii, Arianna Mangiavacchi, Valerio Orlando et Francesco Della Valle de KAUST ; Alfonso Saera et Riccardo Aiese Cigliano de Sequentia Biotech ; Estrella Nuñez Delicado de l’Universidad Católica San Antonio de Murcia; et Steve Horvath d’Altos Labs.
