Avec jusqu’à 2,4 millions de cas aux États-Unis et plus de 250 millions de cas chroniques dans le monde, l’infection par l’hépatite B persiste malgré la disponibilité d’un vaccin. Les vaccins agissent en immunisant le corps contre un virus pour prévenir l’infection ; cependant, il n’existe aucun remède pour les personnes qui deviennent infectées (par exemple, à la naissance). L’infection par l’hépatite B peut entraîner des lésions hépatiques et même le cancer, ce qui constitue une menace pour la santé publique.
Comprendre les étapes fondamentales de l’infection virale peut aider à concevoir des médicaments pour interrompre ces processus et prévenir les infections chroniques. Avec cette justification, des chercheurs de l’Institut Beckman et du Département de chimie ont modélisé le processus de désassemblage de la capside du virus de l’hépatite B à un niveau atomique sans précédent.
L’équipe comprenait Zhaleh Ghaemi, auteur principal de l’étude et chercheur en chimie ; Emad Tajkhorshid, professeur de biochimie ; et Martin Gruebele, professeur de chimie. Leur article, intitulé « Mécanisme moléculaire du désassemblage de la capside dans le virus de l’hépatite B », est publié dans PNAS.
Une capside virale est une structure qui contient le matériel génétique d’un virus ; dans le cas de l’hépatite B, la capside est une structure icosaédrique d’environ 36 nanomètres de diamètre et composée de 240 protéines identiques. Le désassemblage de la capside, dans lequel la capside se sépare physiquement, est essentiel pour qu’un virus infecte une cellule, car il permet au virus de libérer son propre matériel génétique dans le noyau de la cellule hôte et éventuellement d’utiliser la machinerie de réplication de la cellule hôte pour se multiplier. Comprendre ce processus au niveau atomique est impératif pour une approche thérapeutique pour lutter contre l’hépatite B et d’autres infections similaires.
Au cours des dernières décennies, les développements de logiciels de simulation avancés tels que NAMD, développé ici à l’UIUC, et un traitement plus précis des interactions entre les atomes, nous ont permis de simuler un système de cette taille et de cette complexité. »
Zhaleh Ghaemi, auteur principal de l’étude
« Un aspect nouveau de ce travail est le développement et l’application d’une méthode qui nous a permis de perturber efficacement la capside », a déclaré Tajkorshid, qui dirige le NIH Biotechnology Center for Macromolecular Modelling and Bioinformatics. « Il y a cinq à dix ans, nous n’avions ni la puissance de calcul ni la méthode appropriée pour effectuer ce genre de travail. »
Armée de capacités de calcul de pointe, l’équipe a démonté le processus de désassemblage de la capside virale de l’hépatite B.
« Du côté expérimental, c’est une situation où vous ne pouvez pas avoir votre gâteau et le manger aussi. Vous pouvez faire des expériences de microscopie, mais il y a toujours un compromis. Il y a des expériences qui vous donneront un aperçu partiel. vous avez une résolution spatiale plus élevée, une meilleure résolution temporelle, mais il n’y a pas d’expérience comme ces simulations que nous avons faites qui vous montrera simplement ce qui se passe, atome par atome », a déclaré Gruebele.
En utilisant de nouvelles techniques de calcul pour appliquer une contrainte mécanique, les chercheurs ont identifié les zones de la capside ayant un impact sur le processus de démontage. Étonnamment, des régions spécifiques de la protéine de capside se sont avérées contribuer à la rupture plus que d’autres, et non selon le modèle qui avait été précédemment supposé sur la base des seules propriétés mécaniques.
En sondant et en étudiant le démontage de la capside, qui devait se produire efficacement en quelques nanosecondes de simulation, l’équipe a prédit que les premières fissures qui conduisent au démontage sont le résultat de l’expansion de la structure de la capside de seulement 2,5%.
Ce haut niveau de précision ne serait pas possible avec de nombreuses techniques disponibles aujourd’hui.
« Le travail ici est basé sur des simulations, mais nous pouvons confirmer les simulations avec des expériences qui impliquent la mutation d’acides aminés spécifiques qui devraient être des » points chauds « pour le démontage », a déclaré Ghaemi.
L’expertise unique apportée par chaque membre de l’équipe a été vitale pour développer la méthode, simuler le processus et prédire les phénomènes avec une précision stupéfiante. Les méthodes développées pour cette étude permettront aux scientifiques d’aujourd’hui de faire progresser leurs domaines, de la virologie à la bioinformatique en passant par la physique.
« La belle chose à propos de cet article est que différentes parties seront passionnantes pour différents types de personnes selon que vous soyez un physicien ou un chercheur biomédical », a déclaré Gruebele.
« Des outils comme celui-ci nous équipent d’un microscope informatique grâce auquel nous pouvons observer des mouvements et des phénomènes moléculaires complexes à une résolution extrêmement élevée qui ne peut pas encore être atteinte autrement », a déclaré Tajkhorshid.
