Pour la première fois, les chercheurs ont découvert que l’une des machines moléculaires les plus importantes de nos cellules utilise un mécanisme d’« élévateur de torsion », résolvant le mystère de la façon dont elle transporte des signaux chimiques cruciaux d’une cellule à une autre.
Particules de transport individuelles capturées par la cryo-EM (à gauche), la structure résolue en faisant la moyenne de milliers de ces particules individuelles (au milieu) et une simulation informatique du transporteur de glutamate dans une membrane lipidique révélant la voie des ions chlorure (en rouge) (à droite; crédit d’image, Shashank Pant, Université de l’Illinois à Urbana-Champaign)
Une équipe internationale de scientifiques dirigée par l’Université de Sydney a révélé la forme de l’une des machines moléculaires les plus importantes de nos cellules – le transporteur du glutamate – en aidant à expliquer comment nos cellules cérébrales communiquent entre elles.
Les transporteurs du glutamate sont de minuscules protéines à la surface de toutes nos cellules qui coupent et éteignent les signaux chimiques qui jouent un rôle important pour garantir le bon déroulement de toutes les «conversations» de cellule à cellule. Ils sont également impliqués dans la signalisation nerveuse, le métabolisme, l’apprentissage et la mémoire.
Les chercheurs ont capturé les transporteurs avec des détails exquis à l’aide de la microscopie électronique cryogénique (cryo-EM), montrant qu’ils ressemblent à un « ascenseur torsadé » intégré dans la membrane cellulaire.
Cette première découverte mondiale ouvre un tout nouveau champ de possibilités – étudier si des défauts dans les transporteurs pourraient être à l’origine de maladies neurologiques telles que la maladie d’Alzheimer.
Les résultats de la recherche ont été publiés dans La nature.
«La première fois que j’ai vu l’image, c’était incroyable. Il a révélé tellement de choses sur le fonctionnement de ce transporteur et a expliqué des années de recherches précédentes », déclare Ichia Chen, étudiante au doctorat, auteur principal de l’étude.
Un transporteur multitâche
Les chercheurs ont pu «photographier» la structure du transporteur de glutamate, en analysant des milliers d’images piégées dans une fine couche de glace à l’aide de cryo-EM, un microscope très sensible qui a rendu cette recherche possible.
La Cryo-EM peut rendre visible ce qui est invisible à l’œil nu, en utilisant des faisceaux d’électrons pour photographier des molécules biologiques.
Les résultats confirment également les soupçons des chercheurs depuis un certain temps que les transporteurs de glutamate étaient des multitâches.
En utilisant Cryo-EM, nous avons découvert pour la première fois comment ces transporteurs peuvent effectuer plusieurs tâches en effectuant la double fonction de déplacement de produits chimiques (comme le glutamate) à travers la membrane cellulaire tout en permettant également aux ions eau et chlorure de se déplacer en même temps.
Ces machines moléculaires utilisent un mécanisme de torsion vraiment cool, semblable à un ascenseur, pour déplacer leur cargaison à travers la membrane cellulaire. Mais ils ont également une fonction supplémentaire où ils peuvent permettre aux ions eau et chlorure de se déplacer à travers la membrane cellulaire. Nous étudions ces doubles fonctions depuis un certain temps, mais nous n’avons jamais pu expliquer comment les transporteurs l’ont fait jusqu’à présent. En utilisant une combinaison de techniques comprenant la cryo-EM et des simulations informatiques, nous avons capturé cet état rare, où nous pouvons observer les deux fonctions se produisant en même temps.
Professeur Renae Ryan, auteure principale, École des sciences médicales, Faculté de médecine et de santé
«Comprendre le fonctionnement des machines moléculaires de nos cellules nous permet d’interpréter les défauts de ces machines dans les états pathologiques et nous donne également des indices sur la manière dont nous pourrions cibler ces machines avec des produits thérapeutiques», explique le professeur Ryan.
Clé pour combler le fossé des maladies
La cartographie détaillée de la structure du transporteur de glutamate pourrait être un outil crucial pour les chercheurs pour comprendre le fonctionnement de notre corps – et le mécanisme derrière certaines maladies.
Des défauts dans le transporteur du glutamate ont été liés à de nombreuses maladies neurologiques telles que la maladie d’Alzheimer et les accidents vasculaires cérébraux.
Cela comprend des maladies rares telles que l’ataxie épisodique, une maladie qui affecte le mouvement et provoque une paralysie périodique, causée par une fuite incontrôlée de chlorure à travers le transporteur de glutamate dans les cellules cérébrales.
Comprendre la structure du transporteur du glutamate, qui contrôle le flux normal de chlorure, pourrait aider à concevoir des médicaments capables de «boucher» le canal chlorure dans l’ataxie épisodique. »
Dr Qianyi Wu, co-auteur principal
Résultat du travail d’équipe
Le document est le résultat de sept années de travail de chercheurs en Australie et aux États-Unis.
Les travaux mettent également en évidence l’importance et le potentiel de la microscopie à haute résolution pour comprendre les processus biologiques.
«Nous sommes vraiment ravis d’utiliser le nouveau Glacios Cryo-EM au centre de microscopie et de microanalyse de Sydney, à l’Université de Sydney. Avoir accès à ce microscope «en interne» accélérera nos recherches et notre compréhension de ces importantes machines moléculaires », déclare le Dr Josep Font, co-auteur principal de l’étude.
La source:
Référence du journal:
Chen, moi, et coll. (2021) Les transporteurs de glutamate ont un canal chlorure avec deux portes hydrophobes. La nature. doi.org/10.1038/s41586-021-03240-9.
